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2022年度，國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心發布多項體外診斷相關共性問題答疑，小創為您整理匯總如下：
制備企業參考品是否需要使用臨床樣本
2022-11-04
企業參考品是產品設計開發和質量控制的重要工具之一。建議制備企業參考品時優先使用臨床樣本，對于非常罕見的樣本可以考慮使用替代樣本，如病原體培養物或細胞系等，具體應符合相關產品的指導原則。
體外診斷試劑穩定性研究儲存條件有什么要求
2022-09-16體外診斷試劑穩定性是在制造商規定界限內保持其性能特性的能力。在進行試劑穩定性研究時，應充分考慮可能影響試劑性能或效果的變量，考慮環境因素的變化，包括最不利情形（the worst case）。研究過程中試劑應儲存在制造商規定的條件下，該條件根據測試用設備的能力或產品的預期儲存條件來設定，應能充分驗證最不利條件下的產品穩定性。研究結果應能證明申報產品在聲稱的儲存條件和時間內能夠滿足穩定性要求。建議申請人在研究資料和穩定性聲稱中明確儲存條件的具體范圍，如“2~8℃條件下保存”，不建議采用“冷藏”、“冷凍”、“室溫”等不確定字樣描述儲存溫度。
體外診斷試劑產品技術要求的性能指標中是否必須納入“穩定性”指標
2022-09-02依據《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家藥監局2022年第8號通告）“四、性能指標要求”中的舉例，“醫療器械貨架有效期”屬于“不建議在技術要求性能指標中規定的研究性及評價性內容”。此建議也適用于體外診斷試劑的產品技術要求，“穩定性”可不納入體外診斷試劑產品技術要求的性能指標中。
創新審查結果告知后申報注冊時限的相關情況說明
2022-08-05根據《創新醫療器械特別審查程序》（2018年83號）有關要求“創新醫療器械審查結果告知后5年內，未申報注冊的創新醫療器械，不再按照本程序實施審查”。考慮到新冠病毒疫情的影響，為鼓勵企業復工復產，對于有充分證據證明確因疫情影響導致注冊申請延誤的項目，上述時限可適當延長，最長不超過2年。如屆時仍未受理注冊申請，則該產品不再視為創新醫療器械。
定性檢測試劑干擾試驗結果是否可僅采用陰陽性表示
2022-07-26干擾試驗一般采用配對比對的方式，比較含有高濃度干擾物質的樣本與不含或含正常濃度干擾物質樣本（對照）檢測結果的差異。對于結果無量值數據的定性檢測試劑，干擾試驗結果可僅采用陰陽性表示，但是應注意研究用樣本需包含弱陽性水平；對基于量值數據（如OD值、Ct值或計數結果等）進行閾值判斷的定性檢測試劑，建議對量值數據進行差異分析，而不是僅采用陰陽性表示干擾試驗的結果。
體外診斷試劑臨床試驗數據庫的遞交應注意哪些問題
2022-07-26按照申報資料要求，自2022年1月1日起，所有通過臨床試驗路徑進行臨床評價的體外診斷試劑均應提交臨床試驗數據庫。申請人應嚴格按照《體外診斷試劑臨床試驗數據遞交注冊審查指導原則》的要求正確遞交臨床試驗數據庫。臨床試驗數據庫應包括原始數據庫、分析數據庫、說明性文件、程序代碼（如有）。
原始數據庫指臨床試驗按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，分析數據庫指便于統計分析使用原始數據集形成的數據庫，應包括用于統計分析的相應的病例及樣本信息。說明性文件至少應包括數據說明文件以及統計分析說明文件。如數據庫的管理或統計分析中使用程序代碼的，應提供程序代碼。
體外診斷試劑臨床試驗設計中受試者入組排除標準應如何制定
2022-07-26體外診斷試劑臨床試驗中應根據產品預期用途中的適用人群和適應證設定合理的受試者入組和排除標準。應當注意：臨床試驗受試者應來自產品預期用途所聲稱的適用人群（目標人群）和適應證，如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態或某種流行病學背景等情況的人。非目標人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導致臨床試驗結果不能反映產品的真實情況。
例如，用于某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗中不應隨意入組大量無癥狀健康受試者，不當的入組標準可能導致產品臨床靈敏度與特異性評價偏離產品的真實性能。
體外診斷試劑臨床試驗中是否可以進行陽性判斷值/參考區間的調整
2022-07-26體外診斷試劑的陽性判斷值/參考區間應在臨床試驗前完成建立和驗證工作，在臨床試驗中應根據已經經過充分驗證的陽性判斷值/參考區間進行檢測結果的判讀。如果臨床試驗中依據臨床參考標準認為試驗體外診斷試劑的陽性判斷值/參考區間的設定不合理且需要調整，調整后數據無法作為確認產品臨床性能的臨床研究數據，可作為陽性判斷值/參考區間研究數據，調整后應重新入組臨床病例進行臨床試驗。
體外診斷試劑臨床試驗中對產品說明書的關注點有哪些
2022-07-26 體外診斷試劑臨床試驗設計和執行過程中，應特別關注臨床試驗過程中的操作細節與相關產品說明書的一致性，無論是試驗體外診斷試劑還是對比試劑、復核試劑，臨床試驗中應特別關注的說明書內容包括預期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機型、試驗方法、結果判讀標準、局限性等。臨床試驗設計過程中應根據相關說明書規定，制定詳細的標準操作規程，確保臨床試驗執行過程中嚴格按照說明書要求操作，臨床試驗檢測過程及結果應能支持擬申報產品說明書的聲稱內容。列入試驗審批目錄的產品是否必須在境內開展臨床試驗
2022-07-26 根據《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》的醫療器械，可以根據本指導原則提交境外臨床試驗數據，境外臨床試驗數據如符合我國注冊相關技術要求，數據科學、完整、充分，可不在境內開展臨床試驗。境外臨床試驗數據如何接受
2022-07-26 境外臨床試驗數據是指，全部或同期在境外具備臨床試驗開展所在國要求條件的臨床試驗機構中，對擬在中國申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全有效性進行確認的過程中所產生的研究數據。根據《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，境外臨床試驗應遵循倫理、依法、科學原則，接受境外臨床試驗資料時應重點分析評價技術審評要求差異、受試人群差異、臨床試驗條件差異等因素對臨床試驗結果的影響，當境外試驗數據符合我國注冊相關要求，數據科學、完整、充分時，可予以接受。
如何選擇醫療器械臨床評價路徑
2022-07-26
《醫療器械監督管理條例》規定，開展醫療器械臨床評價，可以根據產品特征、臨床風險、已有臨床數據等情形，通過開展臨床試驗，或者通過對同品種醫療器械臨床文獻資料、臨床數據進行分析評價，證明醫療器械的安全性、有效性。注冊申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》判定是否需要開展臨床試驗，并結合近期我中心發布的“《醫療器械分類目錄》子目錄相關產品臨床評價推薦路徑”的通告，選擇適宜的臨床評價路徑。
體外診斷試劑包裝規格的變更申請，需要提交什么資料
2022-07-26 體外診斷試劑包裝規格發生變化，應詳細描述變更前后包裝規格的差異，根據具體差異，識別所有相關的潛在風險，并針對這些風險因素進行分析和驗證。例如：變更前后包裝規格的反應形式（如毒品類檢測產品）、反應膜條大小（如PCR擴增雜交法產品）存在差異，應提交變更后包裝規格的分析性能評估資料；變更前后包裝規格的裝量或容器發生顯著變化，導致其蒸發、損耗等風險增加，應考慮產品的貨架有效期、使用穩定性及校準頻率等是否發生變化。腫瘤標志物相關試劑的管理類別進行了哪些調整
2022-07-26 國家藥監局于2020年10月發布了關于調整《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》部分內容的公告（2020年 第112號），對部分用于治療監測的腫瘤標志物相關試劑管理類別調整為第Ⅱ類，《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》中用于輔助診斷用途的腫瘤標志物相關試劑，未進行類別調整，繼續按照第Ⅲ類管理。企業需否對新冠病毒核酸檢測試劑進行變異株影響評價
2022-07-26 為滿足疫情防控的需要，對于所有新冠病毒核酸檢測試劑，無論是上市前還是上市后，企業均應持續關注病毒變異情況，并主動進行新冠病毒變異株檢出能力的評價。如果產品處于上市前階段，將評價結果隨注冊資料一并提交。如果產品已經上市，企業需要配合新冠病毒變異株檢出能力評價工作組，定期提交評價資料。細胞毒性評價中定量評價和定性評價的選擇原則是什么
2022-07-26 細胞毒性的定量評價可以客觀地對細胞數量、蛋白總量、酶的釋放、活體染料的釋放、活體染料的還原或其他可測定的參數進行定量測定，不易受到試驗者主觀因素的影響，具有相對高的靈敏性且有明確判定限，目前MTT定量法是國內普遍應用的方法。相對而言，細胞毒性的定性評價具有更多的評價者主觀性，更適合篩選用途。PCR檢測設備的臨床項目分析性能研究中，評價用的試劑是否必須為已上市試劑
2022-07-01 PCR檢測設備的臨床項目分析性能研究，其目的是為了評價設備和試劑整個檢測系統在代表性臨床項目上的分析性能，評價用的配套試劑應為成熟可靠的試劑。一般應當采用已上市試劑進行研究。如確無已上市試劑，可以采用未上市但已定型的試劑進行研究。體外診斷試劑樣本穩定性研究用樣本應當重點考慮的因素是什么？
2022-05-10 應重點考慮樣本濃度的選擇，至少包含陰性樣本、弱陽性樣本和中/強陽性樣本，以考察不同濃度樣本的穩定性及對檢測是否產生影響。體外診斷試劑的分析性能評估中要求使用不同來源的樣本進行研究，如何理解“不同來源”
2022-04-22 為了考察體外診斷試劑的分析性能，通常要求選擇不同時間、不同地點、具有不同代表性（例如年齡、性別、人種、其他情況等）的適用人群樣本進行檢測能力的評價，即選擇“不同來源”的樣本進行評價。代表性樣本的選擇應根據該產品本身的特點和臨床預期用途等因素進行確定。申請注冊或者進行備案提交的醫療器械產品檢驗報告有什么要求
2022-03-11 按照《醫療器械注冊與備案管理辦法》、《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》的要求，申請注冊或者進行備案提交的醫療器械產品檢驗報告可以是申請人、備案人的自檢報告，也可以是委托有資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。依檢驗形式可以分為全項目自檢、部分項目自檢+部分項目委托檢驗、全項目委托檢驗3種情形。體外診斷試劑定量檢測結果Bland-Altman分析注意事項
2022-03-04
Bland-Altman分析一般用于評價配對定量檢測結果的一致性，在體外診斷試劑定量檢測結果的Bland-Altman分析中，不僅應根據檢測結果的偏差值計算一致性限度，還應根據臨床要求設定適當的可接受標準，評價一致性限度是否在可接受標準范圍之內。臨床可接受標準的設定應有合理的依據。
研究資料中的檢測報告，如疲勞等動態試驗、病毒學試驗、免疫學試驗等，是否必須由具有相應資質的檢測機構出具
2022-03-04
研究資料中的檢測報告屬于設計驗證的一種證據形式，法規對于上述檢測報告的出具機構及資質等無明確要求，因此對于上述檢測報告，如疲勞等動態試驗、病毒學試驗、免疫學試驗等，沒有檢測機構資質的硬性要求。
體外診斷試劑說明書【產品性能指標】中需要說明什么內容
2022-03-01
體外診斷試劑說明書【產品性能指標】中需要說明產品的全部分析性能評估和臨床試驗結果。對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，需說明其臨床評價的結果。
反定型紅細胞試劑與微柱凝膠卡的配套使用應注意什么問題
2022-02-18
在進行反定型紅細胞試劑和微柱凝膠卡相關產品注冊申報臨床試驗時，應考慮產品的配套性，并同時關注試驗體外診斷試劑和對比方法均應使用相應配套的反定型紅細胞試劑與微柱凝膠卡開展臨床試驗。一般反定型紅細胞說明書中并不指定配套使用的微柱凝膠卡，但微柱凝膠卡說明書中會明確配套使用的反定型紅細胞，應重點關注微柱凝膠卡產品說明書中對配套反定型紅細胞的指定。
無源醫療器械貨架有效期實時穩定性研究的溫度應如何確定？應提交哪些資料？
2022-01-07
理論上產品實時穩定性研究的溫度一般與儲存溫度相同，若某些有特殊規定，則優先執行相關規定，如GB/T 11417.8-2012《眼科光學 接觸鏡 第8部分:有效期的確定》，該標準明確規定角膜接觸鏡產品穩定性研究采用的溫度為25±2℃。
對于要求常溫保存的醫療器械，若無特殊規定，原則上不強制實時穩定性驗證溫度按照25℃土2℃進行，可依據產品特點提供相應的研究資料。對于保存溫度有特殊要求的醫療器械，則應按照其規定溫度進行驗證研究。
動物源性產品病毒安全性是否一定要進行實驗室驗證？
2022-01-07
不同的動物來源、生產工藝以及適用范圍的產品，風險各異。對于一些常見的病毒滅活工藝，如有機物、射線、強酸等，其過程和方法相對成熟，可參考的文獻資料也很多，沒有必要逐一進行實驗室驗證。對于動物源性產品，尤其是原材料應用比較成熟的產品，可采用文獻或歷史數據對病毒滅活效果進行評價。
什么情形下可提交說明書更改告知審查申請？
2022-01-07
依據《醫療器械說明書和標簽管理規定》第十六條，不屬于變更注冊范圍內的說明書其他內容發生變化的，應當向醫療器械注冊的審批部門書面告知，并提交說明書更改情況對比說明等相關文件。
我中心收到說明書更改告知審查申請后將參考立卷審查要求對說明書更改告知申請的技術內容進行審查。審查過程中發現申請內容涉及需要注冊人提供相應支持性資料的，將發出受理補正通知，明確寫明該申請存在的具體問題和需要注冊人提交的資料。對于經審查認為不屬于說明書更改告知范圍的，將在受理補正通知中向注冊人明確不符合的具體內容和理由，以及按照變更注冊辦理的途徑。
醫療器械產品的材料性能需要列入技術要求中嗎？
2022-01-07
原則上材料性能不納入產品技術要求的性能指標，包括但不限于金屬類產品材料的化學成分、顯微組織、內部質量等；高分子類產品材料的紅外光譜等；陶瓷類產品材料的化學成分、雜質元素含量、導熱系數、晶相含量等。
對于確實與產品安全相關的材料表征信息，可在技術要求中以附錄形式載明。
