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【CMDE】定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則發(fā)布

日期:2022-08-30

? ? ? ?為進(jìn)一步規(guī)范定量檢測(cè)體外診斷試劑的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

　　特此通告。

　　附件：定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

國家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

2022年8月26日

定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

分析性能評(píng)估資料是評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全有效性的重要支持性資料之一。科學(xué)合理地開展產(chǎn)品的分析性能評(píng)估，確定產(chǎn)品的各項(xiàng)分析性能指標(biāo)，是產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)的關(guān)鍵過程。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)定量體外診斷試劑進(jìn)行充分的分析性能評(píng)估，并整理形成注冊(cè)申報(bào)資料，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所述定量檢測(cè)體外診斷試劑是指可測(cè)量分析物（analyte）的量或濃度并以適當(dāng)單位的數(shù)字量值表達(dá)結(jié)果的試劑，其產(chǎn)品預(yù)期用途一般描述為“本產(chǎn)品用于體外定量檢測(cè)某樣本中的分析物濃度或含量等”。本指導(dǎo)原則不適用于基于量值檢測(cè)并通過閾值判斷結(jié)果的定性檢測(cè)試劑或半定量檢測(cè)試劑。

本指導(dǎo)原則主要描述定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估的原則性要求，如申報(bào)產(chǎn)品已有針對(duì)性的具體指導(dǎo)原則，其分析性能評(píng)估可同時(shí)參照相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則進(jìn)行。

本指導(dǎo)原則適用于定量檢測(cè)體外診斷試劑，產(chǎn)品分類編碼為6840。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)和變更注冊(cè)的分析性能評(píng)估，包括申報(bào)資料中的部分要求，其他未盡事宜，應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》等相關(guān)法規(guī)的要求。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）分析性能評(píng)估的總體要求

1.檢測(cè)系統(tǒng)的要求

體外診斷試劑的檢測(cè)系統(tǒng)是指由樣本處理用產(chǎn)品、檢測(cè)試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、檢測(cè)設(shè)備等構(gòu)成的，可完成樣本從處理到最終結(jié)果報(bào)告所有階段的組合。應(yīng)采用完整、確定的檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行分析性能評(píng)估。

2.試劑要求

分析性能評(píng)估用試劑應(yīng)為原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確定后，在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。申請(qǐng)人研發(fā)實(shí)驗(yàn)室配制試劑的分析性能評(píng)估資料不作為注冊(cè)資料提交。

3.操作要求

操作者應(yīng)能正確、熟練地進(jìn)行試劑、方法及樣本相關(guān)的操作，按照產(chǎn)品說明書等相關(guān)要求進(jìn)行校準(zhǔn)和質(zhì)控程序，質(zhì)控符合要求后，按試驗(yàn)方案進(jìn)行試劑的分析性能評(píng)估。

4.適用機(jī)型的要求

如果試劑適用不同的機(jī)型，需要在不同機(jī)型上分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。應(yīng)采用一個(gè)或多個(gè)機(jī)型，進(jìn)行充分的試劑分析性能建立研究，對(duì)于其他機(jī)型，應(yīng)分析各適用機(jī)型的工作原理、檢測(cè)方法、反應(yīng)條件控制、信號(hào)處理等，如基本相同，可基于風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)已建立的分析性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證。所有適用機(jī)型驗(yàn)證的分析性能應(yīng)基本一致，如不同機(jī)型對(duì)某一檢測(cè)項(xiàng)目的某一分析性能存在差異，應(yīng)針對(duì)該差異采用不同機(jī)型進(jìn)行充分的分析性能建立研究。

5.包裝規(guī)格的要求

如試劑包含不同包裝規(guī)格，需對(duì)各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評(píng)估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評(píng)估。

6.樣本要求

用于分析性能評(píng)估的樣本，應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實(shí)臨床樣本一致，并按照說明書描述的方式進(jìn)行樣本采集、處理、運(yùn)輸和保存。如特定濃度的樣本難以獲得，可采用不同濃度的樣本及陰性樣本進(jìn)行混合；如特定型別的樣本難以獲得，可合理采用標(biāo)準(zhǔn)菌株或毒株、臨床分離培養(yǎng)物等。

（二）分析性能評(píng)估項(xiàng)目的具體要求

定量檢測(cè)體外診斷試劑的分析性能一般包括正確度，精密度，包容性，空白限、檢出限及定量限，分析特異性，高劑量鉤狀效應(yīng)，測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間，適用的樣本類型等。產(chǎn)品的準(zhǔn)確度（accuracy）與正確度和精密度有關(guān)。申請(qǐng)人應(yīng)設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)方案，對(duì)各項(xiàng)分析性能進(jìn)行充分評(píng)估。

1. 正確度（trueness）

正確度由系統(tǒng)測(cè)量誤差決定，通常用偏倚（bias）表示。根據(jù)檢測(cè)試劑的實(shí)際情況，參考物質(zhì)、比較測(cè)量程序等的可獲得性，申請(qǐng)人可選擇下述方法進(jìn)行正確度評(píng)價(jià)。應(yīng)提供正確度評(píng)價(jià)用物質(zhì)或比較測(cè)量程序的基本信息和選擇依據(jù)。

1.1使用參考物質(zhì)的正確度評(píng)價(jià)

參考物質(zhì)的值可作為參考量值，用于評(píng)估試劑檢測(cè)結(jié)果的偏倚。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測(cè)量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報(bào)試劑檢測(cè)系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進(jìn)行正確度評(píng)價(jià)。

建議采用2～3個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表試劑測(cè)量區(qū)間內(nèi)的不同濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，采用檢測(cè)結(jié)果平均值與參考量值計(jì)算偏倚。如參考物質(zhì)只有1個(gè)水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用1個(gè)水平的參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評(píng)價(jià)。

1.2方法學(xué)比對(duì)

采用申報(bào)試劑與合理的比較測(cè)量程序同時(shí)檢測(cè)臨床樣本，通過兩者的比對(duì)研究和偏倚估計(jì)，進(jìn)行申報(bào)試劑的正確度評(píng)價(jià)。比較測(cè)量程序可選擇同類試劑或者參考測(cè)量程序。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測(cè)量區(qū)間。在性能建立時(shí)，建議對(duì)每個(gè)樣本重復(fù)檢測(cè)，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析，并評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度的偏倚。

1.3回收試驗(yàn)

對(duì)于可獲得標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或分析物純品的試劑（例如部分臨床化學(xué)檢測(cè)試劑），可采用回收試驗(yàn)進(jìn)行正確度評(píng)價(jià)。將標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測(cè)。標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般加入體積不超過總體積的10%。

檢測(cè)至少3個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測(cè)量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。每個(gè)濃度應(yīng)進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，采用檢測(cè)結(jié)果平均值計(jì)算回收率。

2. 精密度（precision）

精密度由隨機(jī)測(cè)量誤差決定，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。影響精密度的條件包括：操作者、測(cè)量儀器、測(cè)量程序、試劑批次(lot)、校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次，校準(zhǔn)周期）、運(yùn)行（run）、時(shí)間、地點(diǎn)、環(huán)境條件（實(shí)驗(yàn)室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等）等。精密度包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。

重復(fù)性指在重復(fù)性條件下的精密度，包括相同測(cè)量程序、相同操作者、相同測(cè)量系統(tǒng)、相同操作條件和相同地點(diǎn)，并且在短時(shí)間段內(nèi)對(duì)同一或相似被測(cè)對(duì)象重復(fù)測(cè)量。重復(fù)性條件代表基本不變的測(cè)量條件，此條件產(chǎn)生測(cè)量結(jié)果的變異最小。

再現(xiàn)性又稱實(shí)驗(yàn)室間精密度，指在包括了不同地點(diǎn)、不同操作者、不同測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量條件下對(duì)同一或相似被測(cè)對(duì)象重復(fù)測(cè)量的精密度，其中不同測(cè)量系統(tǒng)可使用不同測(cè)量程序。再現(xiàn)性條件代表最大改變的測(cè)量條件。

重復(fù)性和再現(xiàn)性是精密度的兩種極端情況，界于兩種極端情況之間的精密度，稱為中間精密度，指在包括相同的測(cè)量程序、相同地點(diǎn)的測(cè)量條件下對(duì)相同或相似的被測(cè)對(duì)象在一長時(shí)間段內(nèi)重復(fù)測(cè)量的精密度，可包含其他相關(guān)條件的改變，例如不同操作者、試劑批號(hào)等。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度考慮了體外診斷試劑在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室使用過程中的運(yùn)行、時(shí)間等影響因素，歸類為中間精密度的一種情況。

應(yīng)根據(jù)各測(cè)量條件對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測(cè)樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測(cè)量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個(gè)水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測(cè)，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

3.?包容性（inclusivity）

對(duì)于病原體檢測(cè)試劑，應(yīng)驗(yàn)證申報(bào)試劑具有檢出不同亞群（組）、血清型或基因型的能力。對(duì)于部分人類基因檢測(cè)試劑，應(yīng)驗(yàn)證申報(bào)試劑可檢出中國人群已知的常見基因型別和突變位點(diǎn)。應(yīng)采用略高于檢出限濃度的各型別樣本進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)研究。建議采用樣本為滅活的臨床樣本或標(biāo)準(zhǔn)菌株/毒株。對(duì)于罕見的型別可根據(jù)推薦度依次選用：假病毒（病原體檢測(cè)適用）、細(xì)胞株（人類基因檢測(cè)適用）、人工克隆或合成的DNA、RNA或蛋白。應(yīng)提供各個(gè)研究樣本的來源、性質(zhì)確定方法及濃度等信息。

4. 空白限、檢出限及定量限

定量檢測(cè)體外診斷試劑對(duì)樣本濃度下限的檢出能力指標(biāo)包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇適用的方法進(jìn)行檢出能力的研究，如產(chǎn)品不適用于LoB、LoD和LoQ的概念，應(yīng)提供充分說明。

4.1 空白限、檢出限及定量限的建立

LoB，LoD，LoQ的建立需分別選擇多個(gè)獨(dú)立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。

LoB一般由多個(gè)獨(dú)立的空白樣本（無分析物）的檢測(cè)結(jié)果計(jì)算獲得；LoD一般由多個(gè)獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合LoB進(jìn)行計(jì)算獲得。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測(cè)結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合理的試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)于空白樣本檢測(cè)結(jié)果為陰性或零，LoD濃度樣本在預(yù)設(shè)概率下（例如95%）檢測(cè)結(jié)果為陽性的試劑，可采用對(duì)多個(gè)已知分析物濃度的樣本進(jìn)行系列稀釋后重復(fù)檢測(cè)獲得LoD，例如病原體核酸檢測(cè)試劑，采用95%陽性檢出率作為其LoD。對(duì)于分析物包括不同型別的檢測(cè)試劑，應(yīng)納入所有代表型別的樣本，分別計(jì)算各型別的LoD，取最大值作為申報(bào)試劑的LoD。罕見型別可在LoD建立過程中評(píng)估，亦可在驗(yàn)證過程中進(jìn)行確認(rèn)。

LoQ應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測(cè)具有可接受參考量值的樣本進(jìn)行評(píng)估，所以需獲得已知濃度的低水平樣本，例如本文（二）1.1中所述參考物質(zhì)。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的評(píng)估可根據(jù)檢測(cè)試劑及其應(yīng)用確定其測(cè)量條件，一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。

在某些情況下，如無法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評(píng)估LoQ，例如研究試劑精密度達(dá)到特定要求時(shí)的最低分析物濃度。建議僅在無法確定偏倚時(shí)采用替代方法，并且應(yīng)設(shè)置較為嚴(yán)格的精密度要求。

4.2空白限、檢出限及定量限的驗(yàn)證

LoB，LoD，LoQ的驗(yàn)證需各選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測(cè)結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則4.1建立的LoB，LoD，LoQ得到驗(yàn)證。一般來講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。

5. 分析特異性（analytical specificity）

分析特異性受干擾（interference）和交叉反應(yīng)（cross-reactivity）的影響。申請(qǐng)人應(yīng)分析待測(cè)樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)。

5.1干擾試驗(yàn)

可采用添加干擾物質(zhì)的樣本進(jìn)行研究，如果干擾物質(zhì)的基質(zhì)與適用樣本不同，則添加量宜少于總體積的5%（溶解度允許條件下），并盡量使用接近體內(nèi)循環(huán)形式的樣品或純品。

添加干擾物質(zhì)的研究方法如下：首先對(duì)可疑干擾物質(zhì)采用臨床樣本中的最高濃度（最差情形）進(jìn)行干擾篩查或驗(yàn)證，一般采用配對(duì)比對(duì)的方式，比較添加與未添加高濃度干擾物質(zhì)的樣本檢測(cè)結(jié)果的差異。如果差異超出接受范圍或?qū)εR床有顯著性影響，可確認(rèn)該物質(zhì)為干擾物質(zhì)，應(yīng)評(píng)估該干擾物質(zhì)濃度與干擾程度之間的關(guān)系；如果差異在接受范圍內(nèi)或?qū)εR床無顯著性影響，可認(rèn)為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生干擾，應(yīng)明確不產(chǎn)生干擾的物質(zhì)濃度上限。

在對(duì)可疑干擾物質(zhì)進(jìn)行干擾篩查或驗(yàn)證時(shí)，建議采用至少2個(gè)分析物水平的樣本，其濃度應(yīng)在醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近。在評(píng)估干擾物質(zhì)濃度與干擾程度之間關(guān)系時(shí)，可適當(dāng)增加樣本數(shù)量，納入更多分析物水平的樣本。

申請(qǐng)人除按照上述方法采用添加干擾物質(zhì)的樣本進(jìn)行研究外，亦可采用有代表性的患者樣本，通過申報(bào)試劑與不受該干擾物影響的測(cè)量程序檢測(cè)結(jié)果間的比對(duì)，進(jìn)行干擾物質(zhì)研究。

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括血紅蛋白、脂類、膽紅素、白細(xì)胞裂解物、自身抗體、異嗜性抗體、疾病相關(guān)蛋白、患者體內(nèi)的異常生化代謝物等；常見的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（抗凝劑或防腐劑）、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過程中接觸到的物質(zhì)，樣本污染物；亦應(yīng)考慮文獻(xiàn)中已報(bào)道的對(duì)類似試劑或測(cè)量程序存在干擾的物質(zhì)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。

5.2交叉反應(yīng)

交叉反應(yīng)研究需對(duì)可能的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)檢測(cè)結(jié)果設(shè)定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認(rèn)為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)評(píng)估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測(cè)結(jié)果在接受范圍內(nèi)，可認(rèn)為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)明確不產(chǎn)生交叉反應(yīng)的物質(zhì)濃度上限。

建議選擇高濃度的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)提供用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證物質(zhì)的來源、制備、濃度等基本信息。

常見的交叉反應(yīng)物質(zhì)包括分析物的結(jié)構(gòu)類似物、具有同源性序列的核酸片段、檢測(cè)范圍外的型別，易共存的其他類似物、易引起相同或相似的臨床癥狀的其他病原體、采樣部位正常寄生或易并發(fā)的其他微生物（包含近緣微生物），已報(bào)道對(duì)類似試劑或測(cè)量程序存在交叉反應(yīng)的物質(zhì)等。還應(yīng)考慮到由于產(chǎn)品原材料設(shè)計(jì)可能引入的交叉反應(yīng)。如病原體抗體檢測(cè)試劑采用基因重組抗原，應(yīng)增加對(duì)異源物質(zhì)，如表達(dá)宿主的特異性抗體的交叉反應(yīng)評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。

6. 高劑量鉤狀效應(yīng)（high dose hook effect）

對(duì)于部分免疫學(xué)原理的產(chǎn)品，檢測(cè)含有極高濃度的待測(cè)抗體/抗原的樣本時(shí)，飽和反應(yīng)可能導(dǎo)致檢測(cè)濃度值低于真實(shí)值。建議對(duì)多個(gè)含有高濃度分析物的樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度檢測(cè)，每個(gè)梯度的稀釋液重復(fù)多份進(jìn)行檢測(cè)，明確不產(chǎn)生鉤狀效應(yīng)的最高分析物濃度。

7.?測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間

7.1線性區(qū)間（linearity?interval）及測(cè)量區(qū)間（measuring interval）

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測(cè)次數(shù)。采用重復(fù)檢測(cè)均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線性區(qū)間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復(fù)檢測(cè)2次。

測(cè)量區(qū)間，也稱分析測(cè)量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測(cè)量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測(cè)結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測(cè)量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測(cè)量區(qū)間。

7.2擴(kuò)展測(cè)量區(qū)間和可報(bào)告區(qū)間

如對(duì)超出測(cè)量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè)，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的擴(kuò)展測(cè)量區(qū)間和可報(bào)告區(qū)間。兩者上限均為測(cè)量區(qū)間上限╳稀釋倍數(shù)，擴(kuò)展測(cè)量區(qū)間的下限為測(cè)量區(qū)間上限，可報(bào)告區(qū)間下限為檢出限。

8. 適用的樣本類型

如果試劑適用于多種樣本類型（包括抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評(píng)價(jià)每種樣本類型的適用性。對(duì)具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對(duì)研究；對(duì)于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。

如果樣本的采集、處理方式存在差別，例如適用不同采樣器、不同樣本保存液、不同核酸提取與純化等處理方法，應(yīng)分析這些差別的潛在影響，并進(jìn)行針對(duì)性的分析性能驗(yàn)證。

本文件主要介紹定量檢測(cè)體外診斷試劑常見的分析性能，根據(jù)產(chǎn)品特性，可能還需研究其他分析性能，暫不在本文敘述。

（三）分析性能評(píng)估申報(bào)資料的要求

申請(qǐng)人應(yīng)提交體外診斷試劑產(chǎn)品的分析性能評(píng)估資料，對(duì)于每項(xiàng)性能均應(yīng)明確具體研究目的、試驗(yàn)方法、原始數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析過程及結(jié)果。相關(guān)基本信息也應(yīng)在申報(bào)資料中進(jìn)行描述，包括試驗(yàn)地點(diǎn)，試驗(yàn)采用的具體試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的名稱、規(guī)格和批號(hào)，儀器名稱和型號(hào)，樣本類型、來源、處理方法、基質(zhì)類型及所含物質(zhì)信息等。

分析性能評(píng)估的結(jié)論應(yīng)在產(chǎn)品說明書中進(jìn)行描述，綜合不同試劑規(guī)格、批次及適用機(jī)型的試驗(yàn)結(jié)果，合理描述產(chǎn)品的分析性能。

三、名詞解釋

1. 分析物：具有可測(cè)量特性的樣品組分。例如在“血漿中葡萄糖物質(zhì)濃度”中，“葡萄糖”是分析物。

2. 正確度：指無窮多次重復(fù)測(cè)量所得量值的平均值與一個(gè)參考量值間的一致程度。

3. 精密度：是指在規(guī)定條件下，對(duì)同一或相似被測(cè)對(duì)象重復(fù)測(cè)量得到測(cè)量示值或測(cè)得量值間的一致程度。

4. 線性：指給出與樣品中被測(cè)量的值直接成比例的測(cè)得量值的能力。

5. 線性區(qū)間：在這個(gè)區(qū)間內(nèi)，測(cè)量結(jié)果充分地符合一條合適的直線。

6. 空白限：指測(cè)量空白樣本時(shí)可能觀察到的最高測(cè)量結(jié)果。

7. 檢出限：由給定測(cè)量程序得到的測(cè)得量值，對(duì)于此值，在給定聲稱物質(zhì)中存在某成分的誤判概率為α?xí)r，聲稱不存在該成分的誤判概率為β。對(duì)于核酸檢測(cè)試劑，指持續(xù)檢出的最低分析物濃度。

8. 定量限：指達(dá)到預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度要求時(shí)可測(cè)量的最低分析物濃度。

9. 干擾：是由一個(gè)影響量引起的測(cè)量的系統(tǒng)效應(yīng)，該影響量自身不在測(cè)量系統(tǒng)中產(chǎn)生信號(hào)，但它會(huì)引起示值的增加或減少。

10. 交叉反應(yīng)：指不是分析物的物質(zhì)與試劑反應(yīng)的程度。

11. 高劑量鉤狀效應(yīng)：是指在免疫化學(xué)測(cè)量程序中由相對(duì)抗體濃度抗原濃度過量或相對(duì)抗原濃度抗體濃度過量時(shí)的抗原-抗體免疫復(fù)合物減少而引起的負(fù)偏倚。

12.?測(cè)量程序：按照一個(gè)或多個(gè)測(cè)量原理和給定的測(cè)量方法，基于一種測(cè)量模型，對(duì)測(cè)量所作的詳細(xì)描述，包括獲得測(cè)量結(jié)果所必需的任何計(jì)算。

四、參考文獻(xiàn)

[1] GB/T 29791.1-2013，體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第1部分：術(shù)語、定義和通用要求[S].

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[4] CLSI. Evaluation of Precision of Quantitative Measurement Procedures; Approved Guideline—Third Edition. CLSI document EP05-A3. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2014.

[5] CLSI. Evaluation of Linearity of Quantitative Measurement Procedures. 2nd ed. CLSI guideline EP06. Clinical and Laboratory Standards Institute; 2020.

[6] CLSI. Evaluation of Detection Capability for Clinical Laboratory Measurement Procedures; Approved Guideline—Second Edition. CLSI document EP17-A2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012.

[7] CLSI. Interference Testing in Clinical Chemistry. 3rd ed. CLSI guideline EP07. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2018.

五、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

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