國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）的通告（2022年第12號(hào)）

特此通告?！　?/span>

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

2022年3月15日?

無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）?

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究及注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可采用，但宜提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。如果有其他法規(guī)和指導(dǎo)性文件涉及某類醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究的具體規(guī)定，建議注冊(cè)申請(qǐng)人結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。藥械組合醫(yī)療器械中藥物部分穩(wěn)定性研究還宜參考藥品相關(guān)指導(dǎo)性文件。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

本指導(dǎo)原則是原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（2017年修訂版）的再修訂版。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則主要適用于無源植入性醫(yī)療器械的穩(wěn)定性研究及相關(guān)注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備。穩(wěn)定性研究一般包含貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性。無源非植入性醫(yī)療器械根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況和風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果參照適用部分執(zhí)行。

貨架有效期和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究包含器械本身性能穩(wěn)定性和包裝性能穩(wěn)定性兩方面。當(dāng)醫(yī)療器械材料比較穩(wěn)定時(shí)，宜主要考慮包裝穩(wěn)定性的驗(yàn)證。若某一醫(yī)療器械的產(chǎn)品性能和包裝性能不會(huì)隨時(shí)間推移而發(fā)生顯著性改變，則可能不需進(jìn)行貨架有效期驗(yàn)證。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）貨架有效期研究

1.貨架有效期影響因素

影響醫(yī)療器械貨架有效期的因素有很多，此處列舉了部分與無源植入性醫(yī)療器械密切相關(guān)的影響因素，但不僅限于以下內(nèi)容：

外部影響因素主要包括：

- 儲(chǔ)存條件，例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、污染等；

- 運(yùn)輸條件，例如運(yùn)輸過程中的震動(dòng)、沖撞。

內(nèi)部影響因素主要包括：

- 醫(yī)療器械中各原材料/組件自身隨時(shí)間的推移而發(fā)生退化的特性，如某些高分子材料、某些藥械組合產(chǎn)品中的藥物成分等；

- 醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用；

- 醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)）之間可能發(fā)生的相互作用；

- 醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料因生產(chǎn)工藝而造成的影響，如生產(chǎn)過程中采用的輻照滅菌工藝等；

- 醫(yī)療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物對(duì)醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響；

- 無菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。

內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標(biāo)，當(dāng)不能達(dá)到預(yù)期性能時(shí)可能造成器械失效。注冊(cè)申請(qǐng)人宜盡可能將各因素進(jìn)行有效控制，使其對(duì)醫(yī)療器械技術(shù)性能指標(biāo)造成的影響降至最低。

此外，產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)還需考慮以下因素對(duì)貨架有效期設(shè)定的影響：

- 原輔材料的影響，如供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等；

- 生產(chǎn)方式，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫(yī)療器械產(chǎn)品可能具有不同的貨架有效期；

- 生產(chǎn)環(huán)境，如無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)場(chǎng)所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負(fù)荷等；

- 包裝，例如在不同尺寸包裝容器中的液體產(chǎn)品可能因?yàn)榕c容器接觸的比表面積不同而具有不同的貨架有效期；

- 其他影響因素，如生產(chǎn)設(shè)備改變的影響及設(shè)備所用清洗劑、脫模劑的影響。

當(dāng)以上因素發(fā)生改變時(shí)，可能導(dǎo)致貨架有效期的改變，必要時(shí)重新驗(yàn)證。

2.貨架有效期驗(yàn)證過程

注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)貨架有效期進(jìn)行研究，證明在其規(guī)定的貯存運(yùn)輸條件下，產(chǎn)品在貨架有效期內(nèi)滿足使用要求。

醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證貫穿該器械研發(fā)的整個(gè)過程，并在產(chǎn)品的驗(yàn)證、改進(jìn)過程中不斷進(jìn)行確認(rèn)。

注冊(cè)申請(qǐng)人需合理設(shè)計(jì)醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證方案，并依據(jù)方案開展驗(yàn)證，當(dāng)驗(yàn)證結(jié)果不支持設(shè)定的貨架有效期時(shí)，可對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行改進(jìn)或根據(jù)已有的驗(yàn)證結(jié)果重新設(shè)定貨架有效期。

3.貨架有效期驗(yàn)證內(nèi)容

3.1驗(yàn)證試驗(yàn)類型

醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通常可分為加速穩(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類。

3.1.1加速穩(wěn)定性試驗(yàn)

加速穩(wěn)定性試驗(yàn)是將樣品貯存在某一較高的溫度，以縮短時(shí)間來模擬實(shí)時(shí)老化的試驗(yàn)。

加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認(rèn)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進(jìn)行：

r：反應(yīng)進(jìn)行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；φ：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10^-4eV/K）；t：絕對(duì)溫度。

需要注意的是，并不是所有材料/組件的老化均符合該函數(shù)的熱力學(xué)老化特性。注冊(cè)申請(qǐng)人在使用該函數(shù)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)之前需考慮其適用性。

大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10℃會(huì)導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)建立加速老化簡(jiǎn)化公式：

?

AAT：加速老化時(shí)間；RT：實(shí)時(shí)老化時(shí)間；Q₁₀：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；T_AA：加速老化溫度；T_RT：預(yù)設(shè)的實(shí)際貯存溫度。

上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中加速老化時(shí)間與對(duì)應(yīng)的實(shí)時(shí)老化時(shí)間的關(guān)系。

其中，Q₁₀一般設(shè)定為2，也可保守設(shè)定為1.8。如注冊(cè)申請(qǐng)人在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中設(shè)定的Q₁₀大于2，則需同時(shí)提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。

設(shè)定較高的加速老化溫度T_AA可減少加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)間。但是，由于較高的溫度（如高于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度）可能導(dǎo)致醫(yī)療器械原材料、組件和/或包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級(jí)或多種化學(xué)反應(yīng)，造成試驗(yàn)結(jié)果的偏差。因此，加速老化溫度一般不宜超過60℃。如注冊(cè)申請(qǐng)人在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中設(shè)定了更高的加速老化溫度，亦需提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。

?? T_RT宜能夠代表產(chǎn)品實(shí)際貯存條件下的溫度，可結(jié)合預(yù)期儲(chǔ)存溫度范圍、已有同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、器械和/或包裝材料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定T_RT，并提供制定依據(jù)。如產(chǎn)品具有專用的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)文件規(guī)定T_RT的，宜優(yōu)先采用。

有些產(chǎn)品不適用于上述加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的，需要進(jìn)行實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，如某些藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中的藥物成分。

3.1.2實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)

實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)是將樣品貯存在規(guī)定的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的試驗(yàn)。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)中，注冊(cè)申請(qǐng)人宜根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運(yùn)輸和貯存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的觀察時(shí)間點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試。

申請(qǐng)人可結(jié)合預(yù)期儲(chǔ)存溫度范圍、已有同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、器械和/或包裝材料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定實(shí)時(shí)老化溫度。如產(chǎn)品具有專用的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)文件規(guī)定實(shí)時(shí)老化溫度的，宜優(yōu)先采用。

實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是驗(yàn)證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。

3.1.3 其他試驗(yàn)條件的考慮

在加速及實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究中，申請(qǐng)人宜根據(jù)產(chǎn)品特性和預(yù)期貯存條件進(jìn)行評(píng)估選擇合適的相對(duì)濕度，并提供選擇的理由和依據(jù)。一般建議相對(duì)濕度60%±10%。若濕度在有效期內(nèi)對(duì)產(chǎn)品性能影響顯著，建議申請(qǐng)人設(shè)置高濕度和/或低濕度等條件，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行最不利條件性能驗(yàn)證。若相對(duì)濕度在有效期內(nèi)對(duì)產(chǎn)品影響不大，可不對(duì)相對(duì)濕度進(jìn)行特殊要求。

如有其他因素顯著影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，建議設(shè)定適宜的試驗(yàn)條件進(jìn)行驗(yàn)證，如光照等。

3.2驗(yàn)證試驗(yàn)測(cè)試/評(píng)價(jià)項(xiàng)目

無論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測(cè)試項(xiàng)目、測(cè)試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)沒有判定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可采用零點(diǎn)時(shí)間性能數(shù)據(jù)作為測(cè)試項(xiàng)目的參照指標(biāo)。

測(cè)試項(xiàng)目?jī)H需評(píng)估產(chǎn)品隨時(shí)間老化的相關(guān)性能，包括器械自身性能測(cè)試和包裝系統(tǒng)性能測(cè)試兩方面。其中包裝系統(tǒng)性能測(cè)試主要目的是為了驗(yàn)證包裝系統(tǒng)對(duì)微生物的屏障性能，即無菌狀態(tài)/微生物限度要求的保持。如涉及產(chǎn)品的生物相容性隨時(shí)間可能發(fā)生改變的，還需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

3.3進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)的產(chǎn)品

醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證試驗(yàn)宜采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行，適宜項(xiàng)目（如包裝系統(tǒng)性能）可采用無產(chǎn)品或模擬產(chǎn)品的包裝進(jìn)行驗(yàn)證。

注冊(cè)申請(qǐng)人可對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計(jì)最差條件下的驗(yàn)證試驗(yàn)以保證試驗(yàn)產(chǎn)品可代表最惡劣的生產(chǎn)情況，如進(jìn)行一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的滅菌周期后，附加一個(gè)或多個(gè)滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

3.4參考標(biāo)準(zhǔn)

建議醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人盡可能采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和公認(rèn)的國際標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的方法/措施對(duì)其醫(yī)療器械產(chǎn)品貨架有效期進(jìn)行驗(yàn)證，以減少驗(yàn)證結(jié)果的偏差，提高驗(yàn)證結(jié)論的準(zhǔn)確性。附錄中列舉了可能在貨架有效期驗(yàn)證過程中涉及的部分標(biāo)準(zhǔn)，但不僅限于所列內(nèi)容。

3.5貨架有效期研究資料要求

注冊(cè)申請(qǐng)人在無源植入性醫(yī)療器械注冊(cè)時(shí)需提供詳細(xì)的貨架有效期研究資料，一般包含試驗(yàn)條件（溫度/濕度、運(yùn)輸條件）、測(cè)試項(xiàng)目、判定標(biāo)準(zhǔn)、加速老化參數(shù)（如適用）、測(cè)試時(shí)間點(diǎn)、樣品型號(hào)規(guī)格、批次及樣本量、測(cè)試數(shù)據(jù)結(jié)果及分析、試驗(yàn)結(jié)論等。

注冊(cè)申請(qǐng)人若使用其生產(chǎn)的其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期研究資料代替申報(bào)產(chǎn)品研究資料，需論證適宜性。

（二）使用穩(wěn)定性

宜將使用穩(wěn)定性與貨架有效期研究進(jìn)行區(qū)分。產(chǎn)品應(yīng)在正常使用、維護(hù)（如適用）情況下的生命周期內(nèi)維持其安全性和有效性。植入部位和預(yù)期用途不同，影響其使用穩(wěn)定性的因素也不同，適用時(shí)需考慮植入操作的影響。對(duì)于無源植入性醫(yī)療器械，使用穩(wěn)定性一般可在性能研究中開展驗(yàn)證。

（三）運(yùn)輸穩(wěn)定性

運(yùn)輸穩(wěn)定性通常通過模擬運(yùn)輸試驗(yàn)進(jìn)行，通過模擬運(yùn)輸過程中環(huán)境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動(dòng)、加速度等，產(chǎn)品不會(huì)發(fā)生性能、功能改變，包裝系統(tǒng)具有保護(hù)產(chǎn)品的能力。經(jīng)過模擬試驗(yàn)后，觀察包裝外觀是否有不可接受的異常現(xiàn)象，測(cè)試產(chǎn)品性能功能是否符合要求，證明運(yùn)輸過程中的環(huán)境條件不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能（包括完整性和清潔度）造成不利影響。對(duì)于含液體的醫(yī)療器械，還需考慮低溫或凍融情況。

運(yùn)輸過程可能影響貨架有效期。如影響，模擬運(yùn)輸可與貨架有效期合并進(jìn)行。模擬運(yùn)輸可在老化前或老化后進(jìn)行。在老化前還是在老化后進(jìn)行，取決于是模擬先運(yùn)輸至醫(yī)院儲(chǔ)存、還是模擬在生產(chǎn)商處儲(chǔ)存然后運(yùn)輸兩種不同的情況。

三、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739號(hào)）[Z].

[2]《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)）[Z].

[3]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號(hào)）[Z].

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[6]Container and Closure System Integrity Testingin Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol forSterile Products[Z], FDA, 2008.

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[9]ASTM F 1980(07),Standard Guide for AcceleratedAging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices[S].

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[11]王春仁.醫(yī)療器械加速老化實(shí)驗(yàn)確定有效期的基本原理和方法[J].中國醫(yī)療器械信息.2008,14(5):67-70.?

附錄?

貨架有效期驗(yàn)證過程中涉及的部分標(biāo)準(zhǔn)?

一、基本要求和質(zhì)量體系標(biāo)準(zhǔn)

1.ISO 11607-1 《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)要求》

2.ISO 11607-2 《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第2部分成形、密封和裝配過程的確認(rèn)要求》

二、包裝系統(tǒng)試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)

1.YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)

6.ASTM D 4169 《運(yùn)輸集裝箱和系統(tǒng)性能測(cè)試》

7.ASTM F 1608 《透氣包裝材料阻微生物穿透等級(jí)試驗(yàn)》

三、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)

YY/T 0698系列標(biāo)準(zhǔn)