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冠狀病毒感染中的關鍵蛋白和它們的功能
RdRp是負責病毒RNA合成的RNA聚合酶，它能夠被已有的抗病毒藥物和候選藥物阻斷，其中包括瑞德西韋。
病毒S蛋白和宿主ACE2受體的相互作用，引發細胞通過內吞將病毒吞入細胞內。廣譜抗病毒藥物阿比多爾旨在防治病毒進入宿主細胞，在治療流感方面已經產生了療效。
宿主產生的TMPRSS2蛋白酶在對S蛋白的蛋白水解處理過程中起到重要作用，它能夠促進S蛋白與ACE2受體結合。在體外試驗中，已經在臨床試驗中得到驗證的TMPRSS2抑制劑甲磺酸卡莫司他能夠阻斷新冠病毒進入人類細胞。
ACE2除了作為新冠病毒入侵的受體以外，還對調節血壓和體內液體和電解質平衡具有重要作用。ACE2催化血管緊張素II（angiotensin II）降解為血管緊張素（angiotensin）。血管緊張素II通過與AT1受體結合，起到收縮血管的作用，而血管緊張素通過與AT2受體結合，起到舒張血管的作用。血管緊張素II和血管緊張素之間的平衡至關重要。靶向這些靶點的候選藥物（例如L-163491：部分AT1受體結合劑和部分AT2受體激動劑）可能緩解新冠病毒導致的肺部損傷。
與關鍵靶點蛋白相關的專利和候選藥物
通過對美國化學會的專利數據庫和化合物數據庫的搜索，研究人員發現多項與上述關鍵性蛋白相關的專利和治療性化合物。其中，3CLpro和RdRp兩個靶點吸引了更多研發人員的關注，靶向它們的潛在化合物也更多。這可能是因為SARS冠狀病毒也包含3CLpro和RdRp。
治療COVID-19的“老藥新用”
鑒于“老藥新用”已經在多篇文章中進行過介紹，本文不再贅述。
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研發管線中靶向關鍵蛋白靶點的小分子化合物
發現其它小分子化合物的策略
基于上述化合物，研究人員對CAS化合物注冊庫進行篩選，他們發現了與上述化合物具有60%結構相似性，并且符合里賓斯基五規則（Lipinski’s rule of 5）的小分子化合物。下面的表格列舉了其中部分同時標注了特定藥理學活性或者治療用途的化合物。
治療冠狀病毒相關疾病的生物制品
99項抗體專利中描述了治療/診斷SARS和MERS的抗體信息。其中23項為SARS特異性抗體，17項為MERS特異性抗體，21項為診斷用抗體。下面的表格列舉了在研SARS病毒治療性抗體的靶點分析。結果表明超過90%的抗體靶向病毒的S蛋白（包括受體結合域）。這些數據顯示，S蛋白是開發新冠病毒抗體的一個潛在靶點。
▲治療SARS的潛在抗體療法分析（圖片來源：參考資料[1]）
另外有38項專利涉及其它抗病毒抗體，它們可能在治療SARS或MERS時產生作用。這包括靶向IL-6/IL-6R，TLR3， CD16， ITAM， DC-SIGN， ICAM-3，IP-10/CXCL10， MCP·1等細胞因子和趨化因子的抗體。細胞因子風暴被認為和COVID-19患者的疾病嚴重程度相關。收入重癥監護室（ICU）的患者通常促炎癥細胞因子水平升高。靶向這些因子的抗體可能降低患者的炎癥反應。
RNA干擾（RNAi）是一種天然的生物過程，小段RNA序列通過域mRNA上的特定序列互補結合，能夠抑制基因的表達或轉譯。自從RNAi現象在上世紀90年代被發現以來，它成為一種靜默/抑制與病毒毒性和病理發生相關基因的常見手段。CAS數據庫中有35項專利涉及使用RNAi治療SARS感染。其中28項專利使用siRNA，3項使用反義寡核苷酸（ASO）。siRNA的優勢在于可以靶向與病毒相關的多種基因，已有專利中開發的siRNA靶向的病毒基因包括S，M，N，E基因以及編碼RNA聚合酶的基因等。
結語
作者表示，COVID-19疫情的爆發再次證明，RNA病毒通過變異和遺傳重組，以及跨物種傳播，能夠對世界人民的健康產生嚴重威脅。即使經歷過SARS和MERS的爆發，世界仍然缺乏控制目前COVID-19疫情爆發的有效手段。
