2023年8月22日，創(chuàng)新醫(yī)療器械公司Recor旗下的的腎動(dòng)脈超聲消融系統(tǒng)Paradise獲得美國(guó)FDA設(shè)備顧問小組的支持，成為一種潛在高血壓治療方案，有望接下來獲得FDA批準(zhǔn)。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局顧問以10比2的投票結(jié)果認(rèn)為，Paradise導(dǎo)管系統(tǒng)用于降低對(duì)降壓藥物沒有反應(yīng)或耐受性的未控制高血壓患者的血壓時(shí)，其益處大于風(fēng)險(xiǎn)，這是該設(shè)備上市前申請(qǐng)中提出的適應(yīng)癥。

芝加哥拉什醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士John Somberg說：“這不是萬靈藥，但肯定是一種選擇，我認(rèn)為它應(yīng)該得到批準(zhǔn)。”?高血壓是心臟病和中風(fēng)的一個(gè)危險(xiǎn)因素，近一半的美國(guó)成年人都會(huì)受到影響。根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，只有不到四分之一的高血壓成年人通過生活方式干預(yù)和可用藥物得到控制。上一個(gè)治療高血壓的新藥類別是直接腎素抑制劑，于2007年獲得批準(zhǔn)，在高血壓控制領(lǐng)域已經(jīng)太久沒有新的治療方式了，這表明需要?jiǎng)?chuàng)新。

然而一些小組成員表示，他們不愿意對(duì)Paradise投贊成票，因?yàn)樵诔暷I去神經(jīng)支配后觀察到血壓適度且短期下降。華盛頓特區(qū)統(tǒng)計(jì)學(xué)家Janet Wittes博士說：“風(fēng)險(xiǎn)看起來很低，但收益似乎很低，所以我有矛盾心理。當(dāng)兩者看起來都很低時(shí)，我很難判斷風(fēng)險(xiǎn)和收益。”。

數(shù)據(jù)分析：

將輕度至中度和停止服用藥物II期高血壓患者合并，RADIANCE-HTN SOLO和RADIANCE II試驗(yàn)顯示，與對(duì)照組相比（不進(jìn)行治療）Paradise治療后2個(gè)月的日間動(dòng)態(tài)收縮壓（ASBP）平均降低6.3mm汞柱。如果與患有頑固性高血壓病人相比，RADIANCE-HTN TRIO實(shí)驗(yàn)對(duì)照組至少服用了三種抗高血壓藥物，Paradise治療組血壓下降4.5mm汞柱。

FDA及臨床醫(yī)生在2018年的討論中達(dá)成一致意見，如果血壓下降5mm汞柱附近，在預(yù)防實(shí)際心血管事件方面具有臨床意義。

波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的醫(yī)學(xué)博士、理學(xué)碩士、工商管理碩士Robert Yeh認(rèn)為：“我認(rèn)為所有證據(jù)都有利于積極的獲益風(fēng)險(xiǎn)狀況……我認(rèn)為平均治療獲益可能不大，但偏差幅度會(huì)很大，藥物也是如此。”弗吉尼亞州費(fèi)爾法克斯Inova Health的醫(yī)學(xué)博士、博士、公共衛(wèi)生碩士Abdulla Damluji表示同意，并補(bǔ)充說對(duì)應(yīng)適應(yīng)癥的超級(jí)響應(yīng)者還有“很大的空間”。

盡管如此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的顧問們普遍表示，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，很難評(píng)估去腎神經(jīng)的持久性。長(zhǎng)期的血壓數(shù)據(jù)表明，Paradise受試者在6個(gè)月時(shí)的平均日間ASBP比對(duì)照組減少不再顯著，因?yàn)樵陔S后的三項(xiàng)試驗(yàn)中，兩個(gè)治療組的血壓都進(jìn)一步降低。使耐久性問題更加復(fù)雜的是，兩組在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的藥物濃度都有所上升，并且在這些時(shí)間點(diǎn)允許揭盲和交叉。

密蘇里州堪薩斯城圣盧克醫(yī)院的小組成員Keith Allen醫(yī)學(xué)博士說：“我想知道的是，我們是否批準(zhǔn)了一種可以代替藥物的產(chǎn)品，用侵入性手術(shù)代替非侵入性藥物合理嗎？”。他說：“我個(gè)人認(rèn)為神經(jīng)消融不會(huì)持久。我想不出有哪個(gè)領(lǐng)域使用過神經(jīng)消融……沒有發(fā)生復(fù)發(fā)。”。“我認(rèn)為，如果有的話，這種好處是短暫的、不持久的，而且是微不足道的。”

除了有效性之外，盡管美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局顧問表示，除了與血管通路相關(guān)的低風(fēng)險(xiǎn)外，認(rèn)為Paradise產(chǎn)品沒有重大的安全問題。“我不認(rèn)為這里的問題是安全，”Keith Allen醫(yī)學(xué)博士說。Paradise試驗(yàn)中，30天內(nèi)主要不良事件和6個(gè)月內(nèi)新腎動(dòng)脈狹窄的合并主要安全性終點(diǎn)為1.1%。然而在12個(gè)月的血管造影和MRI掃描中，該系統(tǒng)也與輕度至中度直徑狹窄有關(guān)。

Paradise系統(tǒng)包括一根帶有超聲換能器的導(dǎo)管，該導(dǎo)管在熒光鏡引導(dǎo)下通過股動(dòng)脈經(jīng)皮輸送至腎動(dòng)脈。伴隨的遠(yuǎn)端球囊含有冷卻水，以防止熱消融過程中動(dòng)脈壁損傷。ReCor提議建立一個(gè)長(zhǎng)期的上市后注冊(cè)中心，在一項(xiàng)持續(xù)的訪問研究中，將RADIANCE II參與者與多達(dá)500名新人匯集在一起。該研究建議在沒有24小時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的情況下，僅跟蹤Paradise去神經(jīng)支配后的辦公室和家庭血壓測(cè)量。

本次咨詢委員會(huì)最終以12票對(duì)0票一致投票認(rèn)為Paradise系統(tǒng)是安全的，以8票對(duì)3票（一票棄權(quán)）一致投票認(rèn)為對(duì)于頑固性高血壓治療是有效的。該小組將于周三重新召開會(huì)議討論腎神經(jīng)射頻消融系統(tǒng)-美敦力的Symplicity Spyral。

斌哥碎碎念

腎臟既是交感神經(jīng)信號(hào)的發(fā)出器官也是接收器官，通過交感傳入神經(jīng)與交感神經(jīng)中樞發(fā)生聯(lián)系，在中樞整合后經(jīng)傳出神經(jīng)作用于腎臟等多個(gè)器官。腎臟交感神經(jīng)激活可激活全身交感神經(jīng)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，升高血壓。降低腎動(dòng)脈交感神經(jīng)活性可以阻斷這一過程，從而降低血壓。

醫(yī)學(xué)研究表明，腎動(dòng)脈左側(cè)右側(cè)稍有不同，左側(cè)動(dòng)脈內(nèi)徑5mm，長(zhǎng)度26~44mm，右側(cè)腎動(dòng)脈內(nèi)徑5.4mm左右，長(zhǎng)度35~53mm，腎動(dòng)脈交感神經(jīng)幾乎全部分布于腎動(dòng)脈外膜，總體上有約98%的交感神經(jīng)纖維分布在血管外膜及以外組織。腹側(cè)最多，背側(cè)最少，腎動(dòng)脈中段的神經(jīng)相對(duì)更多。Sakakura發(fā)現(xiàn)，從腎動(dòng)脈近端至遠(yuǎn)端，交感神經(jīng)纖維的分布數(shù)量逐漸減少，而與內(nèi)膜的平均距離則越來越近。在腎動(dòng)脈近端，大部分神經(jīng)分布深度在8mm以內(nèi)。因此，在一個(gè)給定的腎動(dòng)脈節(jié)段，經(jīng)導(dǎo)管RDN的有效性似乎取決于腎動(dòng)脈橫截面的方位和交感神經(jīng)距內(nèi)皮的深度。

射頻 VS 超聲

RDN器械技術(shù)差異本質(zhì)在于消融方式的不同，射頻（美敦力，百心安，信邁醫(yī)療，魅力緯業(yè)等，國(guó)內(nèi)卷王都已經(jīng)做完臨床）及超聲消融 (Recor, SoniVie, 漢通等，其中漢通型正準(zhǔn)備進(jìn)入臨床）占據(jù)主導(dǎo)地位。FDA認(rèn)定的RDN突破性器械均為射頻或超聲消融；部分廠家在嘗試?yán)鋬鱿冢禐枺┘熬凭冢ˋblative Solutions-2022年獲1億美金融資）。

RADIOSOUND-HTN 研究是第一個(gè)經(jīng)導(dǎo)管射頻與超聲消融RDN頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示在僅對(duì)腎動(dòng)脈主干消融的情況下超聲消融組患者血壓的降低幅度要遠(yuǎn)優(yōu)于SPYRAL 射頻導(dǎo)管消融組，分析顯示超聲消融具有比射頻消融更強(qiáng)的消融深度(6~7 mm vs 3~4 mm)以及超聲波導(dǎo)管可提供更完整的輻射環(huán)周消融。其次， 行超聲主干消融即可達(dá)到SPYRAL 導(dǎo)管對(duì)主支及分支消融的效果，提示超聲無需對(duì)細(xì)小分支腎動(dòng)脈進(jìn)行消融，可能具有更好的遠(yuǎn)期安全性。

從技術(shù)路徑上看，理論上超聲消融應(yīng)該是更理想的技術(shù)手段。在腎動(dòng)脈的神經(jīng)消融中，由于交感神經(jīng)并不是完全貼合血管，消融要打到神經(jīng)上，射頻消融的原理是通過阻抗來區(qū)分血管和神經(jīng)。而超聲的滲透度和廣度會(huì)更好。同時(shí)超聲技術(shù)也是唯一可能將影像和治療相結(jié)合的技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)RDN術(shù)中實(shí)時(shí)觀測(cè)消融效果和靶向消融。其核心技術(shù)門檻也是目前比較挑戰(zhàn)的，比如如何滿足高頻（10MHz）和高功率（幾十瓦）的換能器設(shè)計(jì)，高頻追蹤技術(shù)和信號(hào)處理，主機(jī)的功率放大與穩(wěn)定性，導(dǎo)管設(shè)計(jì)（環(huán)形或三棱錐）等難題，讓我們拭目以待看看國(guó)內(nèi)接下來的走勢(shì)吧！