醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)
在2022年中國心血管健康大會結(jié)構性心臟病專題及PCR2022倫敦瓣膜會上經(jīng)導管三尖瓣年度報告中，有關三尖瓣瓣膜置換術的研究進展較為突出。其中Edwards EVOQUE經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)的單臂、前瞻性、全球多中心TRISCEND研究一年臨床結(jié)構顯示出良好的安全性、有效性和患者生活質(zhì)量得到大幅提升；LuX Valve上市前臨床試驗完成1年臨床隨訪，Lux Valve Plus經(jīng)靜脈入路介入三尖瓣置換系統(tǒng)已完成FIM試驗，術后30天死亡為0，已完成確證性臨床試驗46例，且在美國、加拿大、法國、德國等多個國家開始入組；沛嘉醫(yī)療的MonarQ經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)成功完成全球首例入組；啟明醫(yī)療的CardioValve（2020年1月獲得美國FDA突破性器械稱號）已進入早期可行性EFS階段，30天隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果表現(xiàn)積極；美敦力Intrepid 經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)（2020年9月獲得美國FDA突破性器械稱號）已經(jīng)進入早期可行性EFS階段；TriCare經(jīng)股靜脈三尖瓣置換系統(tǒng)Topaz繼2021年成功完成FIM臨床后近日已完成C輪融資總計5100萬歐元，將進一步在美國和加拿大申請關鍵IDE研究。
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三尖瓣反流概述
三尖瓣反流（TR）是指血液從右心室經(jīng)關閉不全的三尖瓣反流入右房，通常繼發(fā)于右心室擴張和由于嚴重肺高壓或右室流出道梗阻引起右心室高壓。TR是一種高死亡且高發(fā)的疾病，嚴重TR兩年死亡率高達50%，僅不足0.5%的患者接受了外科手術治療，所以大家也稱三尖瓣為“被遺忘的瓣膜”1。同時三尖瓣外科手術死亡率高達10%，因此很多患者不選擇外科治療2。
中重度以上的TR在全部人群中的發(fā)病率約為0.55%；但隨著年齡的增長，這一發(fā)生率顯著升高，75歲以上人群中這一概率將上升到4%。其中，90%以上的病例為繼發(fā)性TR，病因主要有兩大類：一是壓力和/或容量負荷增加引起的右室擴大；另一類是慢性房顫引起的右心房和三尖瓣環(huán)擴張。繼發(fā)性TR在大多數(shù)病例中與左側(cè)瓣膜或心肌功能障礙相關，并與死亡率獨立相關。房顫也是TR的重要病因之一，即使在沒有左心疾病的情況下，心房顫動也會引起纖維環(huán)重構。在原發(fā)性TR中，永久性心內(nèi)電生理植入會導致20-30%的患者進行性三尖瓣反流，并其隨時間的進展不斷加重。
目前2021ESC/ECATS指南增加了“對于有癥狀的繼發(fā)性三尖瓣反流患者，無法進行外科手術時，應在心臟瓣膜中心專家的討論下考慮對三尖瓣進行介入治療。” 目前臨床活動中，對三尖瓣的干預是不夠充分且滯后的。合理的干預時機是避免發(fā)生不可逆的右室損害和器官衰竭的關鍵。外科手術矯正孤立性繼發(fā)性三尖瓣反流的益處尚不明確，具有較高的圍手術期死亡率風險。早期的注冊和研究數(shù)據(jù)表明，使用介入成形、置換減少或消除TR是可行的，并能夠改善患者的癥狀和血流動力學狀態(tài)，建議經(jīng)驗豐富的瓣膜中心考慮將TTVI用于有癥狀的、不能手術的、符合解剖條件的、預期有癥狀或預后能夠改善的患者。
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經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)器械
2.1 愛德華EVOQUE
EVOQUE瓣膜是Edwards公司設計的一款自膨脹式三尖瓣瓣膜，由自膨式鎳鈦合金支架、牛心包瓣葉、編織物裙邊以及瓣葉夾持裝置組成，具有 44 、 48和52 mm 兩種尺寸型號。其固定方式主要依靠9個倒勾的瓣葉夾持件，輸送狀態(tài)時夾持件伸直，送入輸送鞘管后夾持件倒勾向心房，與自身瓣膜支架徑向支撐之間形成夾持力夾住瓣葉。操作時經(jīng)股靜脈途徑使用 28F， 多向可調(diào)彎輸送系統(tǒng)將瓣膜送至三尖瓣位置后同軸釋放。瓣膜釋放時先探出抓捕裝置以牢牢抓住瓣葉，經(jīng)位置調(diào)整后再緩慢釋放出瓣架。值得注意的是，采用此類錨定方式的人工瓣膜均對術者行瓣葉抓捕操作的能力提出了較高要求，或可通過ICE指導以進一步改善手術效果。
在FIM研究中，EVOQUE瓣膜的有效性和安全性得到了初步展現(xiàn)。在25例接受EVOQUE瓣膜植入的患者中，即刻操作成功率達92%，30天隨訪時96%患者反流嚴重程度降至重度及以下，NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ級比例上升至76%，起搏器植入率8%，主要出血事件發(fā)生率12%，整體預后效果較為令人滿意。
TRISCEND研究的30天隨訪結(jié)果亦為EVOQUE瓣膜的臨床效用提供了有力證據(jù)。器械植入率和手術成功率高達98.2%和96.4%，98.1%患者反流嚴重程度降至輕微及以下，78.8%患者NYHA心功能分級達到Ⅰ或Ⅱ級，起搏器植入率11.1%，主要出血時間發(fā)生率12%，嚴重出血事件發(fā)生率26.8%。后續(xù)TRISCEND Ⅱ研究將進一步對比應用EVOQUE瓣膜行TTVR與優(yōu)化藥物治療為重度三尖瓣反流患者所帶來的臨床獲益，該研究尚在進行中。
EVOQUE經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)的單臂、前瞻性、全球多中心TRISCEND研究中接受治療的患者的一年臨床結(jié)果顯示出良好的安全性、有效性和患者生活質(zhì)量改善的結(jié)果。
參加TRISCEND研究的患者，盡管接受了最佳的藥物治療，但仍有癥狀的中度或高度功能性或退行性三尖瓣反流（TR）。TRISCEND研究招募了176名患者，是經(jīng)導管三尖瓣置換療法中最大的數(shù)據(jù)集。繼30天和6個月的積極結(jié)果后，一年的結(jié)果顯示：
90.1%的高生存率和88.4%的高心衰住院率。
顯著和持續(xù)的TR減少，97.6%的患者為輕度或微量TR（n=84）。
顯著改善功能和生活質(zhì)量結(jié)果，93%的患者處于NYHA I級或II級，而基線時為26%（n=89），KCCQ評分比基線時增加26分（n=102）。
2.2 Lux Valve/Lux Valve Plus
LuX-Valve經(jīng)導管介入三尖瓣置換系統(tǒng)是寧波健世研發(fā)的經(jīng)右心房植入介入三尖瓣自膨脹生物瓣膜,是中國唯一一款獲得美國藥監(jiān)局FDA授予的突破性器械認定的結(jié)構性心臟病領域醫(yī)療器械,已進入NMPA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，預計將在2023年進入市場，有望成為全球首款獲批上市的三尖瓣置換介入治療產(chǎn)品。第二代產(chǎn)品LuX-Valve Plus，目前已開展全球多區(qū)域臨床研究。
LuX-Valve采用非徑向力支撐錨定，與徑向力錨定裝置相比，不影響TR消除后的瓣環(huán)回縮以及右心室結(jié)構重構，同時其對瓣環(huán)無徑向力壓迫，沒有植入后引起冠狀動脈損傷、房室傳導阻滯的風險。
LuX-Valve FIM一年結(jié)果，共納入31例患者，受試者均為重度及以上三尖瓣關閉不全患者，原發(fā)性重度三尖瓣關閉不全占6.45%。平均年齡67.8±8歲，20例（64.5%）為女性，受試者心功能NYHA均為Ⅲ/Ⅳ級，87.10%受試者合并其他基礎疾病，96.77%有既往手術史。平均STS評分為10.27±6.23，平均CRS評分為8.23±2.39，均為不適合外科手術的高危患者。所有受試者無手術中或術后72小時內(nèi)死亡，植入瓣膜均被放置于正確的解剖位置，未出現(xiàn)術中中轉(zhuǎn)外科換瓣或成形術。受試者術后均無三尖瓣瓣口中度以上（＞2+）反流，反流改善效果顯著。受試者術后12個月心功能改善顯著，24例（82.76%）受試者NYHA分級改善至Ⅰ或Ⅱ級，較術前顯著改善；6分鐘步行距離較術前增加56.04±111.16米，達到335.19±85.06米，術前僅為278.8±82.3m；92.9%患者三尖瓣反流顯示為無/輕度。經(jīng)CEC判定，主要不良事件發(fā)生率為25.81%，僅有1例（3.23%）患者死亡，1例（3.23%）患者發(fā)生心肌損傷，2例（6.45%）患者發(fā)生胸腔出血，1例（3.23%）患者發(fā)生卒中，1例（3.23%）患者因為房室阻滯Ⅲ°植入起搏器（經(jīng)評估與器械植入完全無關）。無一例患者發(fā)生心梗、感染性心內(nèi)膜炎和腎損傷。
2022 PCR London Valve上 Thomas Modine教授列舉了LuX-Valve的突破性設計優(yōu)點：
LuX-Valve自適應的裙邊不僅能最大程度減少瓣周漏，對瓣環(huán)位置沒有擠壓，術后的起搏器植入率非常低，而且對瓣膜尺寸的選擇并不非常嚴格；
多維度的錨定機制使得瓣膜非常穩(wěn)定；
使用創(chuàng)新的室間隔錨定方式；
術前安裝的起搏器不會影響LuX-Valve的植入；
簡便的瓣葉夾持和錨定方式不需要非常清晰的超聲影像；
經(jīng)過抗鈣化處理的牛心包瓣葉提供較長的瓣膜壽命；
在瓣膜釋放到一定程度時可以回收。
LuX-Valve最大的突破點之一在于能覆蓋更大的瓣環(huán)。Modine教授表示現(xiàn)在臨床上的痛點之一是有很多外科手術高危的病人由于瓣環(huán)過大而無法用其他的經(jīng)導管介入器械治療。在海外應用中LuX-Valve目前可以覆蓋的最大瓣環(huán)直徑為65-75mm，這意味著給醫(yī)生提供了更多樣化的選擇，也給這批病人帶來了福音。根據(jù)之前加拿大溫哥華St. Paul’s醫(yī)院Anson Cheung教授的統(tǒng)計，即使是被海外所有經(jīng)導管三尖瓣修復或置換器械排除的患者，LuX-Valve的入選率仍然高達19/20。
Lux-Valve Plus經(jīng)頸靜脈入路介入三尖瓣置換系統(tǒng)，是在第一代Lux-Valve產(chǎn)品基礎上，改進輸送器設計和工藝，將手術入路改為經(jīng)右頸內(nèi)靜脈，進一步加強了產(chǎn)品的微創(chuàng)化和外周化，將國產(chǎn)TTVR技術和產(chǎn)品推向新的高度。
2022 PCR London Valve上在Thomas Modine教授的線上指導下，德國Mainz中心Ralph Stephan von Bardeleben教授完成了LuX-Valve Plus經(jīng)血管三尖瓣置換系統(tǒng)在其所在中心的首例植入，術后Stephan教授高度贊揚LuX-Valve Plus人工三尖瓣瓣膜“植入過程高度可控，安全有效”。
接受治療的是一例82歲的高齡男性患者，術前NYHAⅢ級，因復發(fā)心衰入院，有逾5年的慢性房顫病史。這例患者因特殊的解剖結(jié)構以及較大的三尖瓣瓣環(huán)，有起搏器植入史，被所有其他經(jīng)導管三尖瓣修復或置換器械的臨床排除在外，因此等了一年半才等到此次LuX-Valve Plus的手術機會，實屬不易。
手術在全麻狀態(tài)下開展，采用經(jīng)右側(cè)頸靜脈入路的方式將輸送器送入患者心臟內(nèi)，在TEE及DSA引導下調(diào)整輸送器頭端角度，使得輸送器與三尖瓣瓣環(huán)平面垂直。在輸送器進入右心室后釋放室間隔錨定裝置，而后釋放瓣葉夾持件（2個耳片結(jié)構）成垂直狀態(tài)。在TEE及DSA確定夾持件固定至三尖瓣葉根部且位于右室側(cè)后釋放人工瓣心房側(cè)盤片。隨后調(diào)整瓣膜同軸性以及室間隔錨定件位置（貼合室間隔），前推藏針管并固定，進而釋放室間隔錨定裝置，并再次確認瓣膜位置、穩(wěn)定性及同軸性，合攏輸送鞘后撤出輸送器，完成LuX-Valve Plus人工三尖瓣瓣膜的植入。
2.3 MonarQ?
MonarQ經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)是沛嘉醫(yī)療2021年6月與inQB8達成戰(zhàn)略合作，同意收購MonarQ TTVR技術，由inQB8繼續(xù)代為開發(fā)。
MonarQ瓣膜經(jīng)過獨特生物動力學設計，不依賴強徑向支撐力的錨定設計，以期減少術后各種并發(fā)癥如右冠擠壓、瓣葉損傷和傳導阻滯的發(fā)生。MonarQ瓣膜像漢堡一樣上下搭在原生瓣葉上，自然的順應血流流動節(jié)奏，分擔收縮負荷力，在各種尺寸原生瓣環(huán)中最大限度地減少瓣周漏。”
2022年11月21日，順利完成MonarQ經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)的全球首例人體植入，采用頸靜脈入路方式，在丹麥哥本哈根大學醫(yī)院Rigshospitalet心臟中心進行。
術前多學科部門共同制訂治療方案，評估結(jié)果顯示患者具有極高外科手術風險和解剖學限制，導致傳統(tǒng)外科手術和經(jīng)導管三尖瓣緣對緣修復術都不適用該患者。經(jīng)過仔細審查和考慮，決策團隊決定使用創(chuàng)新經(jīng)導管三尖瓣置換MonarQ系統(tǒng)對該患者進行治療。
本例患者為75歲女性，術前經(jīng)CT和超聲心動圖診斷為重度TR(TR4+)，患者三尖瓣瓣環(huán)偏大，右心功能尚可（RVEF為55.2%），右房室大小尚可，Coaptation gap大于8.5mm。心臟決策團隊綜合判斷患者不適合緣對緣經(jīng)導管三尖瓣修復技術，決定使用創(chuàng)新TTVR MonarQ系統(tǒng)對該患者進行治療。患者經(jīng)過全麻處理后，經(jīng)頸靜脈將輸送器安全送入右心房。在右房完成調(diào)彎和初步瓣架釋放，調(diào)同軸后，在超聲和DSA指引下，快速起搏保護進入心室。在右室調(diào)整瓣架深度及角度，在多模態(tài)影像下調(diào)整瓣膜與瓣葉完全貼附，釋放瓣膜心房段，使原生瓣葉貼附在MonarQ瓣架中間，自然的順應血流流動節(jié)奏。瓣膜釋放過程非常順利，術后超聲和造影驗證幾乎無返流，瓣膜位置形態(tài)極佳。患者返回病房后狀態(tài)良好，并在術后10天順利出院。
首例患者植入后順利出院，進一步驗證了MonarQ的安全性和有效性。MonarQ在人體上的成功植入，初步驗證了該器械的安全性有效性及易操作性。
2.4 Topaz
Topaz是由TRiCares公司開發(fā)的經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)。該系統(tǒng)由自膨鎳鈦合金雙層支架和豬心包的瓣葉組成，系統(tǒng)經(jīng)股靜脈入路。并于2021年7月成功完成FIM的首兩例的入組。
近日TRiCares宣布完成了C輪融資，成功籌集了5100萬歐元。主要用于繼續(xù)開發(fā)經(jīng)導管三尖瓣心臟置換系統(tǒng)Topaz，直至在美國申請關鍵的研究設備豁免（IDE）試驗。為此，TRiCares公司計劃于2023年在美國和加拿大的五個中心啟動一項早期可行性研究。這次融資還將支持正在比利時進行的TRICURE首次人體臨床研究，以及歐洲其他地方潛在的額外臨床試驗申請。
2.5 Navigate
NaviGate（NaviGate Cardiac Structures, Inc, Lake Forest, CA）是一種經(jīng)右心房或經(jīng)靜脈途徑介入三尖瓣自膨脹生物瓣膜。由房室瓣膜支架和輸送系統(tǒng)組成。Gate型自擴張三尖瓣房室瓣支架是一種鎳鈦合金錐形支架，具有3個異種心包膜瓣，高度較低(21毫米)，環(huán)形小翼用于固定三尖瓣環(huán)和三尖瓣。依靠徑向支撐力及倒刺固定。2017年報道了早期臨床應用，是國際上公開報道的首款原位三尖瓣置換裝置。早期報道具有可行性，但后期報道顯示起搏器發(fā)生率以及轉(zhuǎn)外科手術發(fā)生率較高，相對其他后面開發(fā)瓣膜顯得有劣勢。
2.6 Intrepid
Intrepid瓣膜(Medtronic)最初是為經(jīng)導管二尖瓣置換而開發(fā)的，已發(fā)表了3例救治性FIM臨床試驗結(jié)果，所有3例患者均成功展開和植入瓣膜，沒有并發(fā)癥，目前正在收集進一步的隨訪數(shù)據(jù)。目前美國正在進行早期的可行性研究。
2.7 Cardiovalve
2022年1月26日，杭州啟明醫(yī)療完成對經(jīng)導管二尖瓣三尖瓣創(chuàng)新療法公司Cardiovalve Ltd.（Cardiovalve）的100%股權收購。Cardiovalve即日起正式成為啟明醫(yī)療全球化運營團隊的一員，加速推動創(chuàng)新產(chǎn)品國際化。
Cardiovalve成立于2010年，總部設于以色列。其自主研發(fā)的Cardiovalve系統(tǒng)是一款同時可治療二尖瓣反流和三尖瓣反流的經(jīng)導管介入瓣膜置換創(chuàng)新系統(tǒng)。與同類產(chǎn)品相比，其經(jīng)股靜脈的入路方式顯著提升了治療安全性，其55mm的大瓣環(huán)設計適用約95%的患者群體，同時，獨特的短瓣架設計可有效降低左室流出道梗阻風險。
目前，Cardiovalve系統(tǒng)正在美國和歐洲進行多中心臨床試驗，初步臨床效果良好。在二尖瓣反流的治療已在歐洲進入臨床研究階段，并在美國進入早期可行性研究階段。此外，在三尖瓣反流的治療，Cardiovalve于2020年1月獲美國FDA授予的“突破性設備”稱號，并已進入早期可行性研究。Cardiovalve是首家獲得美國FDA批準，同時進行二尖瓣反流及三尖瓣反流適應癥早期可行性研究的公司。
CardioValve的設計就其12個錨定爪可夾持在原生瓣葉上，無需依賴徑向支撐力，也不用擔心植入的人工瓣膜破壞心臟的血流動力學結(jié)構。
在剛剛落幕的國際心血管創(chuàng)新大會ICI 2022（INNOVATION IN CARDIOVASCULAR INTERVENTIONS）上，啟明醫(yī)療攜心臟瓣膜整體解決方案驚艷亮相，并于大會公布多款創(chuàng)新器械早期臨床數(shù)據(jù)，引發(fā)與會專家廣泛關注與高度贊賞。在The Tricuspid Valve - New Challenges 專題會上，CardiovalveTM的臨床主要研究者（PI）之一，意大利圣拉斐爾科學研究醫(yī)院Francesco Maisano教授介紹了一例應用CardiovalveTM系統(tǒng)行經(jīng)導管三尖瓣置換（TTVR）手術的成功臨床經(jīng)驗，30天隨訪數(shù)據(jù)顯示，該患者未出現(xiàn)三尖瓣反流癥狀，跨瓣壓差未有增長。?
他指出，Cardiovalve類外科設計的短瓣架設計，可最大程度減少向左心室突起、減少對心臟血流動力學的干預，從而提升手術安全性。且在三尖瓣反流治療上, 其55mm的大瓣環(huán)設計可覆蓋約85%的患者人群。
參考文獻：
【1】Nath,J. (2004) Impact of tricuspid regurgitation on long-term survival. JACC. 43 (3), 405-409.?
【2】Zack,C.J. (2017) Isolated tricuspid valve surgery: national trends and outcomes. JACC. 69 (11), 19-63.
