藥物臨床試驗是在人體（受試者或健康志愿者）中進行的，以評價藥物的療效和安全性為目的的系統性研究。藥物臨床試驗質量是評價藥物有效性及安全性的前提和基礎。隨著國家對新藥創新研發的鼓勵政策的不斷強化，我國新藥臨床試驗需求在迅速增加，同時，《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質量管理規范》等一系列相關法律法規的更新和指導原則的完善，也對藥物臨床試驗質量管理提出了更高的要求。

臨床試驗的監查是指監督臨床試驗的進展，保證臨床試驗按照試驗方案、標準操作規程和相關法律法規要求實施、記錄和報告的行動。監查工作需涵蓋臨床試驗的全流程，而監查的順利實施是保證試驗過程規范、質量可靠的重要環節。

在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情期間，過于依賴監查員進行現場監查的傳統監查模式暴露了許多弊端，不僅浪費了大量的人力物力和醫療資源，增加了臨床試驗工作人員的暴露風險，而且一些疫情地區機構暫停接待監查人員，無法開展現場監查，不能及時發現和反饋臨床試驗實施過程中的問題，增加了違背方案等問題的發生，嚴重影響了臨床試驗進度和質量。

對此，臨床試驗監查的數字化、遠程化和智能化為特殊情況下臨床試驗的實施帶來了機遇。美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐洲藥品監管局(EMA)以及國際合作研究組織行業協會（ACRO)均發布了疫情下臨床試驗和遠程監查的指導原則，國家藥品監督管理局也在2020年7月發布了《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（試行）》，內中特別指出：“隨著臨床試驗電子化系統中遠程監查和數據管理系統建設的逐漸成熟，疫情期間可采用中心化監查和遠程監查相結合的數字化技術來開展藥物臨床試驗”。

遠程監查，即通過電子化數據采集系統以及相關業務操作平臺動態監測臨床試驗實施情況，進行質量管理。遠程監查作為現場監查的補充，既可以達到臨床試驗管理的目的、減少臨床試驗相關人員的流動，同時又降低疾病傳播風險，讓現場監查更有目的性且更加高效。信息化技術是遠程監查實施的基礎。盡管醫院的信息化已經進行很長時間，但臨床試驗領域的信息化一直滯后于其他領域。目前國內一些臨床試驗機構陸續建立并開放遠程監查平臺，尤其在此次疫情期間發揮了重要作用。

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥物臨床試驗機構一直致力于臨床試驗管理模式的探索與創新，目前已構建臨床試驗運行管理系統、倫理審查系統、受試者診療系統、藥物管理系統等多個信息化管理系統，基本實現了臨床試驗全流程電子化管理，面對疫情常態化的新背景與國內外對于監查模式的新要求，?南京大學醫學院附屬鼓樓醫院積極應對挑戰，構建了藥物臨床試驗遠程數據監查系統，保證了臨床試驗的順利開展。

1南京大學醫學院附屬鼓樓醫院原臨床試驗監查模式及存在問題

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院是一所大型研究型綜合性三級甲等醫院，目前已備案包括Ⅰ期臨床試驗研究室在內的16個藥物臨床試驗專業，備案主要研究者PI共67位，在研項目已近300項。隨著項目量的逐年劇增，監查工作的開展和機構對監查員的監管都面臨很大挑戰：

①受試者隱私和醫院數據不安全：監查工作需要研究者的積極配合，進行如數據溯源、核對原始醫療數據等工作，由于臨床工作任務的繁重，研究者不能及時陪同，可能會存在研究者賬號外泄問題，導致受試者隱私泄露和醫院數據外泄風險。

②醫院的醫院信息系統（HIS）、實驗室信息管理系統（LIS）、醫學影像信息系統（PACS）、門診病歷系統等院內醫療數據未實行集成共享，在溯源受試者臨床試驗數據時，需頻繁登錄多個系統，增加了溯源難度和人為風險：在篩選受試者時，由于受試者自述不清或刻意隱瞞，研究者未能及時溯源多個相關系統，導致病史收集不全或遺漏關鍵病史，納入了不符合方案入排標準的受試者等；受試者入組前以及試驗過程中，漏記了合并用藥或開具了禁用藥物；受試者因為發生不良事件或嚴重不良事件就診或住院時，研究者未能及時發現并錯過上報嚴重不良事件的最佳時間；對于電子病歷或合并用藥的溯源只能去信息科求助，流程繁瑣且不能及時得到反饋等。

? ? ? ③對于大部分原始資料，臨床試驗監查員（CRA）和試驗協調員（CRC）只能在現場監查的時候才能審核，且監查時涉及大量紙質資料的查閱整理，效率低下，在發生特殊情況時，監查員和協調員不能及時到達現場，無法開展工作。

基于上述問題，建立一個以機構辦公室為中心的臨床試驗遠程數據監查系統，實現醫院內部各個系統之間的電子數據集成、共享，改善臨床試驗現場監查效率低下的模式，節約資源，提高信息流轉的效率，有效保障臨床試驗數據的安全，保證試驗數據可溯源的一體化系統非常必要。

2 臨床試驗遠程數據監查系統的設計和應用

2.1系統設計思路

從臨床試驗數據監查的實際需求出發，本系統應與HIS、LIS、PACS等院內醫療數據系統相連接，應具有界面友好、操作簡潔、分析方便、實用性強的特點，提供臨床試驗數據搜索、集成和應用功能，及時互聯且信息共享，以2020版《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）為標準，保證臨床試驗數據采集的真實性、及時性、可追溯性，強化數據監查過程質量管理。為應對臨床試驗各方面數據監查需求，應設定包括機構管理員、研究者、CRC、CRA、質控人員在內的不同角色權限，而不同角色權限配置不同功能模塊，包括系統管理模塊、試驗項目管理模塊以及遠程監查平臺三大管理模塊，各模塊下設子模塊（見圖1）。此外，為保證醫院數據安全、保護受試者隱私，還需設計系統操作日志留痕功能以及人員賬號授權審核功能。

2.2系統開發過程

第一，根據臨床試驗監查需要明確系統基本功能；第二，確定系統流程，多樣化配置臨床試驗不同需求設計的目的和任務；第三，應符合GCP以及其他藥物臨床試驗相關法規的要求，并驗證系統數據的易讀性、準確性、完整性和一致性等；第四，逐步應用到實際項目監查過程中，收集相關人員的反饋信息，再做進一步完善；第五，制定標準操作規程，及時培訓相關人員。

2.3系統的功能與應用

? ? ? ?臨床試驗遠程數據監查系統以患者主索引（EMPI）為主線，借助遠程虛擬專用網絡（VPN）技術，其過程無需人工干預處理，可實時自動同步院內醫療數據，實現受試者數據的匯集、檢索、全景展示功能。針對臨床試驗不同角色的需要，設置不同權限功能，滿足如院內質控、患者溯源、監查稽查等不同場景下的數據核查需求。由醫院信息科提供院內系統接口訪問權限，在保證過程規范可溯的同時，也保障了數據安全與受試者隱私安全。

臨床試驗遠程數據監查系統安全架構體系如圖2所示。

2.3.1賬號配制功能

系統設置機構管理員、研究者、CRC、CRA、質控人員等5種賬號角色，各角色配置權限如表1所示：機構管理員負責配置賬號以及審核項目和角色申請，但不能對項目和受試者進行修改；研究者和CRC負責添加項目和標記受試者；CRA與質控人員沒有任何編輯權限，僅能查看已授權項目信息和受試者信息；所有角色均不能對受試者原始醫療數據進行修改編輯，針對角色需求授權不同操作日志的查看權限。

2.3.2項目申請及賬號申請功能

系統支持院內及院外環境下的賬號申請，臨床試驗相關人員通過手機號碼申請賬號，填寫包括身份證號碼、單位名稱、申請角色等相關個人信息，同時上傳個人簡歷和GCP證書。機構管理員負責審核賬號申請，其個人信息及資料可隨時進行查看。賬號審核通過后，由授權研究者和CRC進行項目申請，填寫項目基本信息，同時提供授權分工表或項目委派函，待機構管理員審核后，CRA可通過上傳項目委派函申請加入已授權項目。質控人員，包括項目質控員、科室質控員、第三方稽查人員等賬號由機構管理員添加。此外，針對項目內授權人員變更的情況，機構管理員可單獨標記項目內賬號狀態，對標記為禁用的賬號不可再查閱項目內數據，充分保護了受試者的隱私及醫院數據的安全。

2.3.3受試者信息查看功能

系統支持通過受試者唯一身份信息，即身份證號碼進行檢索。研究者或CRC通過身份證號碼檢索受試者后，系統將集成展示包括不同院區、不同診區、不同門診或住院號在內的所有醫療數據，數據范圍包括病歷文書、醫囑處方、檢查檢驗、影像圖像、手術護理等院內所有醫療數據。因系統直接與HIS等院內醫療數據系統對接，故各平臺數據修改記錄均會同時顯示在本系統中，保證了受試者信息數據的及時、完整、可溯。研究者通過及時查看受試者的信息：

①可以及時查閱受試者病史及既往診療信息，避免入組不符合要求的受試者。

②可以及時核對受試者檢查檢驗報告以及門急診、住院信息，避免不良事件和嚴重不良事件的漏記。

③可以及時檢查受試者醫囑處方，避免合并用藥的漏記和及時發現受試者服用禁藥等違反方案的操作。

④CRC可根據原始記錄及時填寫電子數據采集系統（EDC），免除大量紙質資料的整理；CRA也可以及時進行溯源監查，避免調研信息科等輔助科室數據，提高監查效率，減少監查時間。

2.3.4項目下信息展示功能

系統支持項目有列表顯示和具體內容展示功能，項目列表可搜索、篩選和導出，項目具體內容可顯示包括項目基本信息、CRA監查記錄、項目組成員列表、受試者列表、項目組成員操作日志等模塊，在不同賬號權限下展示的項目內模塊內容不同。系統支持機構管理員賬號標記項目狀態，包括在研、鎖庫、結題三種狀態。項目默認標記為在研狀態，授權研究者和CRC可添加受試者；鎖庫狀態的項目不可再添加受試者，但授權人員仍可以查閱受試者信息；結題狀態項目下所有賬號均不可再次查閱受試者和項目信息。

2.3.5遠程監查功能

根據臨床試驗監查需要，在保證網絡和數據安全、數據不出院的情況下，本系統支持拓展并開通遠程監查功能。遠程監查功能由機構管理員審核開通，開通后的人員賬號即可通過非院內環境、接入臨床試驗遠程數據監查系統的數據集成平臺，在線完成項目流程管理及監查工作，監查痕跡可以追溯。遠程監查的優勢：

①可以減少現場監查的次數，從而節約了大量的資源和成本。

②使現場監查更有目的性，可以大大提高現場監查效率，更及時更科學地調整現場監查時間和頻率。

③可對試驗過程進行持續實時監控，及時了解監查員、試驗管理人員需要關注的問題，如入組拖延、數據錄入不完整、異常不良事件發生率等，再結合現場監查訪視收集的特定信息，對出現多的問題及時匯總，加強相應管理，提高整體試驗質量。

2.4系統數據和隱私保護

臨床試驗遠程數據監查系統實現了院內數據的院外集成和查閱功能。為保護醫院數據、項目數據以及受試者隱私，該系統建立了外部和內部的各種防護措施。

2.4.1外部防護

系統數據儲存在醫院信息科服務器中，服務器部署在該科機房內，并由其負責系統維護和安全監督管理，通過網絡層、數據訪問層、訪問入口層作三層防護，保護內外網信息交互安全；系統終端登錄需人臉識別，保證用戶登錄認證安全；每臺電腦終端登錄后，以電腦唯一局域網地址（MAC）備案，后臺可查閱；系統自動識別異常時間、異常地點登錄并報警，防止賬號盜用。

2.4.2內部防護

系統提供授權操作和工作日志，臨床試驗機構辦公室負責系統信息管理，所有的操作者均需線上簽署保密協議，并得到機構授權開通權限，才能在系統中看到數據信息；項目以及賬號內所有頁面顯示均攜帶水印，水印信息包括賬戶、時間、醫院名稱等信息，預防拍照、截屏導致的數據泄露，并追溯到泄露賬號和時間；所有的操作均有留痕，系統管理員可查閱所有賬號操作日志，最大可能地保護了受試者隱私和項目信息；系統平臺內臨床試驗項目與監查人員賬號獨立關聯，監查痕跡可追溯，并對受試者信息作脫敏化處理，實現臨床試驗數據隔離與安全保護。

2.5系統優化與更新的思考

目前國內多家醫院已經進行了遠程監查系統的嘗試，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院臨床試驗遠程數據監查系統也于2020年正式構建完成，在經過3個新啟動項目的應用后逐步拓展到所有在研項目的應用；但在具體實施中還存在一些關鍵難點，如系統僅展示醫療系統數據，而未收集臨床試驗中受試者非電子數據等紙質資料。針對線上監查無法進行百分之百數據核查的問題，本系統更新提供了受試者文件夾、補充上傳功能，通過人工脫敏后上傳，數據均為核證副本，不會對本源數據造成影響。此功能為遠程監查提供更完善的數據源，建立完整臨床試驗數據集。同時，人工上傳涉及大量人為操作，雖然配備了高速掃描設備，解決了時間效率問題，但是仍可能存在誤傳、重復上傳等問題，如能利用系統自動掃描識別受試者信息，進行一致性核對后智能脫敏，將很大程度解決上述人工差錯，這是系統未來優化完善的一個重點。此外，利用系統信息化手段，擴展數據統計比較功能，如自動繪制試驗期間每位受試者的實驗室檢查趨勢圖，使項目安全性數據更直觀，這也是系統進一步可以繼續拓展的方向。

利用系統達到臨床試驗機構信息化全流程管理，在分別實現遠程立項、遠程啟動、遠程監查等功能基礎上，實現各系統的續慣，這是實施遠程智能化臨床試驗的基礎，是未來機構信息化的發展方向和必然趨勢。

3 結語

臨床試驗信息化是一項長期性、循環性、基礎性的工作。國家藥監局藥品審評中心在2022年1月21日發布的《藥物臨床試驗中心化監查統計指導原則（試行）》中提出：“中心化監查是指由申辦者或其代表使用累積的數據，及時地對試驗質量進行遠程評估。”國際協調會（ICH）版GCPE6（R2）和2020版GCP均明確提出，申辦者應采用系統的、基于風險的方式對臨床試驗進行監查，在不同情況下可考慮采取不同的監查策略，并強調了中心化監查的優勢。通過信息化的方式，實現高效且動態化的遠程監查，是實現中心化監查的基礎和必然條件。做好遠程監查，除了機構內部需要建立起有關遠程監查的標準操作程序之外，申辦方還需要制定合理的監查計劃和風險評估，更有賴于國家對于遠程監查信息化相關法律法規的完善，包括系統的安全性和數據性驗證要求。

總之，臨床試驗遠程數據監查系統的建立，不僅能保障數據監查的安全與合規，提高監查效率，同時保護受試者的隱私安全，減少誤納，降低項目的出錯率，從遠程監查、稽查逐步實現遠程核查，為推動我國新藥研發速度助力。