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【CMDE】動脈導管未閉封堵器注冊技術審評報告公開

日期:2022-11-08

受理號：JQZ2100128

醫療器械產品注冊技術審評報告

產品中文名稱：動脈導管未閉封堵器

產品英文（原文）名稱：AMPLATZER Piccolo Occluder

產品管理類別：第三類

申請人名稱：雅培醫療器械Abbott Medical

國家藥品監督管理局

醫療器械技術審評中心

基本信息

一、申請人名稱

雅培醫療器械Abbott Medical

二、申請人住所

5050 Nathan Lane North Plymouth Minnesota 55442 USA

三、生產地址

5050 Nathan?Lane North Plymouth Minnesota 55442 USA

技術審評概述

一、產品概述

（一）產品結構及組成

該產品由封堵器和輸送線組成。封堵器由鎳鈦合金絲編織而成，中間腰部連接兩個固定圓盤。封堵器兩端均帶有鉑/銥標記帶，近端具有焊接到標記帶的末端螺釘。產品經環氧乙烷滅菌，一次性使用。

（二）產品適用范圍

該產品用于對動脈導管未閉進行非外科手術閉合。由先心病診療醫師團隊根據患者的病情共同評估使用。

（三）型號/規格

9-PDAP-03-02-L、9-PDAP-03-04-L、9-PDAP-03-06-L、9-PDAP-04-02-L、9-PDAP-04-04-L、9-PDAP-04-06-L、9-PDAP-05-02-L、9-PDAP-05-04-L、9-PDAP-05-06-L。

（四）工作原理

該產品可通過順行（經靜脈）或逆行（經動脈）入路途徑植入，通過血管造影和/或超聲心動圖檢查，確認PDA處的大小，并選擇適合PDA的封堵器尺寸，使用導絲支撐路徑，然后通過傳送導管遞送器械，在熒光透視和/或超聲心動圖下確認位置后，在靶部位釋放。如果位置需要調整，可在釋放之前重新回收封堵器，并再次放置器械。

二、臨床前研究概述

（一）產品性能研究

1.產品技術要求研究產品技術要求研究項目如表1所示：

表1產品技術要求研究摘要

序號	研究項目	驗證結論
1	封堵器物理性能	合格
2	抗斷裂性能	合格
3	送取力	合格
4	封堵器回收次數	合格
5	封堵器釋放性能	合格
6	封堵器推動力	合格
7	微粒污染	合格
8	耐腐蝕	合格
9	無菌	合格
10	細菌內毒素	合格
11	環氧乙烷殘留量	合格

2.產品性能評價

產品性能評價包括產品有限元分析、耐久性、腐蝕性能、封堵器與標記帶分離力、傳送導絲與封堵器分離力、穩固性、鎳離子釋放、輸送導絲扭矩、柔順性、MRI安全性等研究資料，結果表明產品符合設計輸入要求。

（二）生物相容性

該產品的包裝組成中，封堵器為植入物,與循環血液接觸超過30天，輸送線與循環血液直接接觸不超過24小時。其中，封堵器進行了細胞毒性、致敏、皮內反應、急性全身毒性、熱原、血液相容性、遺傳毒性、植入、亞急性/亞慢性毒性生物學評價；輸送線進行了細胞毒性、致敏、皮內反應、急性全身毒性、熱原、血液相容性生物學評價。

依據GB/T16886系列標準和相關FDA指南的規定進行生物相容性評價，相關結果證明產品的材料、條件和工藝過程具有人體安全使用所需的生物相容性。

（三）滅菌

該產品無菌狀態提供，采用環氧乙烷滅菌。申請人提供了滅菌確認報告，結果表明無菌保證水平（SAL）可達到10^-6，環氧乙烷殘留量等均符合規定的驗收標準。該產品采用的滅菌周期確保了最終產品的潔凈無菌。

（四）產品有效期和包裝

該產品貨架有效期為5年。申請人提供了有效期驗證報告，報告顯示，在相當于5年的加速老化后，產品設計符合要求。

對產品的包裝設計進行了評價，所有老化、熱暴露和模擬使用處理均通過了驗收標準。

（五）動物研究

使用新生豬模型（2.3至2.5kg）來評價產品的操作、放置、急性封堵率以及在一定時間內保持PDA處閉合的能力。結果表明，所有器械成功輸送并在PDA內展開。所有PDA在植入時成功封堵。在7±3天、30±3天和90±5天再檢查時，器械在其植入位置穩定，PDA保持封堵。使用導管回撤技術以及超聲檢查在整個器械上均未測量到明顯的壓差，證明固定盤沒有堵塞肺動脈或主動脈內的血流。所有動物均存活至其指定的時間點。大體和微觀病理學評價證明，所有器械均顯示了正確放置、完全封堵并被內皮組織覆蓋。產品符合用戶需求和預期用途。

三、臨床評價概述

申請人選取同品種路徑進行臨床評價，選擇本公司已上市的前代產品動脈導管未閉封堵器（注冊證編號：國械注進20183132560）作為同品種器械。申報產品與同品種器械在封堵器尺寸及形狀、結構組成、適用人群上存在差異。針對差異，申請人提交了申報產品的境外臨床試驗數據。臨床試驗為多中心單組研究設計，共包含兩個研究：IDE研究（50例）與CAP隊列研究（150例）。

臨床試驗的主要有效性評價指標為動脈導管有效閉合率，有效閉合的定義為術后6個月經胸超聲心動圖評估為0級（無）或1級（輕微）分流。主要安全性指標為180天內主要并發癥發生率（與器械或手術相關且能導致死亡、威脅生命、持續或嚴重殘疾/喪失能力或由外科醫生在全身麻醉下進行的重大開放性外科手術的不良事件）。次要評價指標為術后6個月左肺動脈或主動脈的嚴重梗阻率（左肺動脈嚴重梗阻定義為肺灌注掃描測定流至左肺的血流不到30%，或肺灌注掃描不可用時，通過超聲心動圖測定的左肺動脈峰值即時壓差≥35mmHg；主動脈嚴重梗阻定義為通過侵入性主動脈導管插入術在主動脈峽中測得的壓差≥20mmHg，或在侵入性主動脈導管插入不可用時，通過超聲心動圖在主動脈峽中測得的平均壓差≥20mmHg）；植入成功率；重大和輕微并發癥；全因死亡率。安全性評價指標為不良事件和嚴重不良事件發生率。

其IDE臨床試驗結果顯示臨床機構評估的動脈導管有效閉合率為100.00%，95%置信區間〔97.26%，100.00%〕，超聲核心實驗室評估的動脈導管有效閉合率為100.00%，95%置信區間〔97.08%，100.00%〕180天內主要并發癥發生率為0.00%，95%置信區間〔0.74%，6.78%〕，術后6個月左肺動脈或主動脈的嚴重梗阻率為2.40%，植入成功率為92.00%，未發生死亡，不良事件發生率為18%，嚴重不良事件發生率為4%。其CAP臨床試驗結果顯示臨床機構評估的動脈導管有效閉合率為99.20%，95%置信區間〔97.26%，100.00%〕；超聲核心實驗室評估動脈導管有效閉合率為99.20%，95%置信區間〔97.08%，100.00%〕。180天內主要并發癥發生率為2.80%，95%置信區間〔0.74%，6.78%〕。術后6個月左肺動脈或主動脈的嚴重梗阻率為0.00%，植入成功率為96.70%，死亡9例，不良事件發生率為11.30%，嚴重不良事件發生率為10.00%。

綜上，臨床評價資料符合審評要求。建議申請人上市后對使用的患者（體重<3kg）開展跟蹤隨訪，并提交12、24、36個月的安全有效性數據，包括但不限于動脈導管有效閉合率、并發癥發生情況、植入成功率、全因死亡率等。

四、產品受益風險判定

該產品采用改良植入技術，用于治療極低出生體重的PDA患兒。申請人對該產品進行了風險分析，對目前已知及可預測風險采取了風險控制措施，經綜合評價，認為該產品的上市為適用人群帶來的受益大于風險。為保證用械安全，在說明書中提示以下信息：

（一）產品適用范圍

該產品用于對動脈導管未閉進行非外科手術閉合。由先心病診療醫師團隊根據患者的病情共同評估使用。

（二）警告及注意事項

1.警告

（1）如果無菌包裝已打開或破損，請勿使用器械。

（2）請在產品包裝標簽上印制的到期月最后一天之前（含到期月最后一天）使用器械。

（3）此器械已經過環氧乙烷滅菌處理，并且只限一次性使用。請勿重復使用此器械或重復對此器械滅菌。若嘗試重復對此器械滅菌，可能會導致器械故障、滅菌不充分或病人受傷害。

（4）對鎳過敏的病人使用此器械會引起過敏反應。

（5）做好準備應對需要取出此器械的情況。準備工作包括穿好經導管圈套套件以及安排現場外科醫生。

（6）取出栓塞器械。除非在導管內完全重新捕獲栓塞封堵器，否則請勿通過心臟內結構取出該封堵器。

（7）準確測量導管對于選擇正確的封堵器尺寸至關重要。

（8）如果固定圓盤刺入肺動脈或主動脈中，或者，如果封堵器的位置不穩定，請勿將封堵器從輸送線中移除。

（9）目前尚未對年齡大于18歲的患者使用本裝置進行研究。

（10）對于體重小于2Kg的患者，建議使用順行經靜脈方法遞送器械，盡量避免動脈穿刺。

（11）對器械使用者應進行嚴格訓練。

2.注意事項

（1）此產品僅限接受過標準經導管技術培訓的醫生使用。確定適合在哪些病人的治療過程中使用此器械。

（2）如果需要在使用此器械之前、過程中和/或之后使用抗凝血劑或抗血小板藥物，醫生應進行臨床判斷。

（3）除非病人存在重大出血風險并且無法進行抗凝，否則在放置器械前，病人的活化凝血時間(ACT)應在200秒以上。

（4）可以通過順行（靜脈）或逆行（動脈）方法遞送器械。然而，對于體重不超過2kg的小嬰兒，應使用順行（靜脈）方法遞送器械，因為小嬰兒發生動脈損傷的風險更大。

（5）在特定人群中使用

-孕期—最大限度減少胎兒和孕婦受到的輻射。

-哺乳期婦女—對于乳汁中存在的浸出物，尚未進行定量評估。

（6）存放在干燥處。

（7）請勿在遞送導管中注入造影劑。

（8）MRConditional

非臨床檢測發現，器械為MRConditional。在以下條件下放置好器械后，可以立即對植入此器械的病人進行安全掃描：

-靜磁場不超過3特斯拉。

-空間梯度磁場不超過720G/cm。

-掃描15分鐘時，MR系統報告的平均全身比吸收率(SAR)最大值為3W/kg。在檢測期間，使用傳輸/接收體線圈在3特斯拉的MR系統

中掃描15分鐘時，MR系統報告的平均全身比吸收率(SAR)最大值為3W/kg。

如果相關區域正是或很接近器械所在區域，可能會降低MR圖像的質量。因此，可能需要優化MR成像參數以補償因此器械的存在而產生的影響。

（三）禁忌證產品禁忌用于具有以下情況的患者：1.治療時體重<700克

2.治療時年齡<3天

3.主動脈縮窄

4.左肺動脈狹窄

5.由于肺動脈高壓，心輸出量依賴于通過PDA的右向左分流

6.具有可能會影響植入治療過程的心內血栓

7.植入時發生需要治療的活動性感染

8.PDA長度小于3mm的患者

9.最狹窄部分的PDA直徑超過4mm的患者

綜合評價意見

本申報產品屬于優先審批醫療器械。申請人的注冊申報資料符合現行要求，依據《醫療器械監督管理條例》（國務院令第680號）、《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）等相關醫療器械法規與配套規章，經系統評價后，建議準予注冊。

2022年10月14日

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【CMDE】動脈導管未閉封堵器注冊技術審評報告公開