醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)
藥物入醫(yī)保大大提高了治療的可及性，極大減輕患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也使得關(guān)鍵措施的早期篩查有了極大發(fā)展。今天就來(lái)聊聊SMA。
脊髓性肌肉萎縮癥(Spinal Muscular Atrophy, SMA)是一組以緩慢進(jìn)行性加重、肢體近端對(duì)稱性肌無(wú)力、肌萎縮為主要臨床表現(xiàn)的常染色體隱性遺傳病。類似漸凍癥卻比漸凍癥更為嚴(yán)重，是2歲以下嬰幼兒的“頭號(hào)遺傳病殺手”。
SMA是常染色體隱性遺傳病，攜帶率為1/50~1/60，發(fā)病率為1/6000~1/10000活產(chǎn)胎兒。如果父母均是攜帶者，而新生兒患病的概率為1/4。
SMA與SMN運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因（Survial of motor neurons gene）相關(guān)，定位于5q13.2。
SMN有2個(gè)高度同源拷貝SMN1（OMIM 600354）和SMN2（OMIM 601627），兩者僅有5個(gè)堿基差別，其中2個(gè)堿基位于外顯子7、8，另3個(gè)堿基在內(nèi)含子6、7中。
SMN1基因7號(hào)外顯子純合缺失是SMA的主要致病原因。在健康人中，該基因會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活蛋白或SMN蛋白，對(duì)控制肌肉的神經(jīng)功能至關(guān)重要。如果SMN1外顯子7缺失，則無(wú)法合成SMN蛋白，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞就無(wú)法正常運(yùn)作并最終死亡，導(dǎo)致肌肉無(wú)力，進(jìn)而影響人的日常生活甚至生命。
SMN2基因拷貝數(shù)增加有利于SMA癥狀減輕。每個(gè)人SMN2拷貝數(shù)可能是0、1、2、3、或者4個(gè)。一個(gè)病人擁有的SMN2基因拷貝數(shù)量越多，則他發(fā)病的時(shí)間越晚、病情越輕。
SMA攜帶者的SMN1基因型主要分為4種，患病基因型有3種。
備注：將攜帶1個(gè)SMN1基因拷貝定義為1拷貝（1‐copy）；將攜帶2個(gè)SMN1基因拷貝定義為2拷貝（2‐copy）。在致病等位基因中，將攜帶SMN1 缺失或因轉(zhuǎn)換導(dǎo)致的SMN1缺失定義為0拷貝（0‐copy）；將攜帶微小變異的SMN1基因定義為1d。
目前臨床主要的拷貝數(shù)檢測(cè)技術(shù)有MLPA和qPCR技術(shù)：
多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）：
MLPA方法針對(duì)SMN1與SMN2基因第7和第8外顯子堿基差異位點(diǎn)設(shè)計(jì)雜交探針，采用其他染色體位點(diǎn)的多個(gè)管家基因作為內(nèi)參基因，以SMN1∶SMN2不同拷貝數(shù)的樣本作為平行對(duì)照，在完成雜交連接等系列反應(yīng)后，根據(jù)熒光峰面積的比值比來(lái)判斷目標(biāo)基因序列的拷貝數(shù)。
MLPA技術(shù)通過(guò)直接檢測(cè)SMN1拷貝數(shù)，明確區(qū)分患者、攜帶者及正常人；還可同時(shí)檢測(cè)患者的SMN2拷貝數(shù)，是目前國(guó)內(nèi)外SMA管理共識(shí)推薦使用診斷SMA的金標(biāo)準(zhǔn)。但是該方法不能檢測(cè)SMN1基因微小變異與SMN1［2+0］基因型。
熒光定量PCR：
主要原理是通過(guò)多重實(shí)時(shí)熒光定量PCR 反應(yīng)，以管家基因序列為內(nèi)參，采用Taqman探針?lè)ǚ謩e對(duì)SMN1基因第7和第8外顯子進(jìn)行拷貝數(shù)相對(duì)定量，來(lái)判斷是否發(fā)生缺失變異。
該方法優(yōu)勢(shì)是操作簡(jiǎn)便、成本低廉，適用于人群篩查，但其特異性相比MLPA方法略遜，且SMN2拷貝數(shù)需要另外設(shè)計(jì)探針進(jìn)行檢測(cè)。同樣不能檢測(cè)SMN1基因微小變異和［2+0］基因型。
此外巢式PCR，PCR-RFLP，DHPLC，Sanger測(cè)序，數(shù)字PCR，NGS等技術(shù)也都在SMA檢測(cè)中有應(yīng)用，每種方法都有自己的優(yōu)劣勢(shì)。
SMA主要檢測(cè)主要針對(duì)人群為婚檢、孕檢以及新生兒等人群?，F(xiàn)在每年大概1000萬(wàn)新生兒，每個(gè)SMA檢測(cè)數(shù)百元不等（如深圳351元，青島600元），粗略算下至少也是一個(gè)幾十億的市場(chǎng)容量。
05? SMA檢測(cè)產(chǎn)品
從NMPA官網(wǎng)搜索，SMA檢測(cè)共有3個(gè)產(chǎn)品取得注冊(cè)證。
1）上海五色石
五色石的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）外顯子缺失檢測(cè)試劑盒 （熒光定量PCR法）是在中國(guó)最早獲批的SMA檢測(cè)產(chǎn)品，采用MGB探針實(shí)時(shí)多重?zé)晒舛縋CR的方法，使用人RPP40基因作為內(nèi)標(biāo)基因，分別對(duì)SMN1基因第7外顯子和第8外顯子（目的基因）進(jìn)行擴(kuò)增并對(duì)拷貝數(shù)進(jìn)行相對(duì)定量檢測(cè)，同時(shí)采用化學(xué)阻斷的方法控制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因2對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。
產(chǎn)品特點(diǎn)：
創(chuàng)新—國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，全球首次合法化認(rèn)證
快速—近2小時(shí)可完成實(shí)驗(yàn)，自動(dòng)判讀、結(jié)果精準(zhǔn)
經(jīng)濟(jì)—通用技術(shù)平臺(tái)、樣本通量大、檢測(cè)成本低
安全—全程閉管操作、避免污染、人體無(wú)害
榮譽(yù)—2015年被CFDA評(píng)為“國(guó)內(nèi)首創(chuàng)具有顯著臨床應(yīng)用價(jià)值的創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品”
榮譽(yù)—首屆“創(chuàng)之星”杯中國(guó)體外診斷最佳創(chuàng)新產(chǎn)品（試劑），獲得 “一等獎(jiǎng)”
榮譽(yù)—入選科技部《創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄（2018）》
2） 天隆科技
人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因 1(SMN1) 檢測(cè)試劑盒（PCR-熔解曲線法）
該產(chǎn)品通過(guò)設(shè)計(jì)特異性ARMS-PCR引物，并采用熔解曲線法分析，可以準(zhǔn)確地定量檢測(cè)SMN1基因第7、第8號(hào)外顯子拷貝數(shù)，實(shí)現(xiàn)SMA患者的輔助診斷和攜帶者篩查。
方案優(yōu)勢(shì)：
權(quán)威認(rèn)證：獲得中國(guó)NMPA認(rèn)證、歐盟CE認(rèn)證。
結(jié)果精準(zhǔn)：引物特異，結(jié)合熔解曲線分析，純合及雜合缺失皆可檢測(cè)。
操作便捷：采用自動(dòng)化核酸提取，并基于熒光PCR平臺(tái)，操作簡(jiǎn)便，結(jié)果自動(dòng)判讀。
經(jīng)濟(jì)高效：相比PCR-RFLP及MLPA等方法，檢測(cè)成本更低；2小時(shí)左右即可完成96個(gè)樣本檢測(cè)。
安全可控：血樣全程閉管檢測(cè)，避免樣本污染檢測(cè)靶標(biāo)定性檢測(cè)人基因組 DNA 中第 7 外顯子和（或）第 8 外顯子
3）深圳會(huì)眾
人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）檢測(cè)試劑盒（PCR-熒光探針?lè)ǎ?/span>
該產(chǎn)品通過(guò)對(duì)SMA致病基因SMN1外顯子7的拷貝數(shù)檢測(cè)，可明確檢測(cè)患者、攜帶者、正常人的三種不同基因型。
產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)：
檢測(cè)快速：1小時(shí)出結(jié)果
防污染：UNG酶防污染體系，防止氣溶膠污染
結(jié)果易判讀：RQ值直接判讀結(jié)果
高通量：一次可檢測(cè)1-384個(gè)樣本
高靈敏度：檢測(cè)下限為2ng/μl
簡(jiǎn)化配液：2種組份，試劑配制簡(jiǎn)單
4)?貝瑞基因
今年6月份貝瑞基因公告稱獲得用于檢測(cè)SMA（脊髓性肌萎縮癥）中多種突變的引物組、試劑盒、方法和系統(tǒng)，主要包括構(gòu)建三代測(cè)序文庫(kù)、基于三代測(cè)序檢測(cè)SMA疾病相關(guān)基因突變等。據(jù)了解，這項(xiàng)發(fā)明專利是國(guó)際上首創(chuàng)的針對(duì)SMA的三代測(cè)序解決方案。
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