近日，阿斯利康/第一三共宣布FDA提前批準其ADC藥物Enhertu(fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki，T-DXd，DS-8201)新適應癥，用于治療無法切除或轉移性HER2低表達(HER2-low)乳腺癌患者。
據悉，第一三共在7月25日宣布FDA授予該申請優先審評資格，FDA此次通過實時腫瘤學審評(RTOR)和奧比斯計劃(Project Orbis)批準DS-8201，比預定的日期提前了4個月。FDA指出，這是首個獲批用于HER2低表達乳腺癌亞型患者的療法，該亞型是新定義的HER2陰性乳腺癌亞型。
乳腺癌是全球最常見的癌癥，也是癌癥相關死亡的主要原因之一。在所有乳腺癌患者中，約半數的腫瘤為HER2低表達，其發生在激素受體(HR)陽性和HR陰性疾病中。目前，接受內分泌（激素）治療后出現進展的HER2低表達HR陽性腫瘤患者的治療選擇仍然有限。對于HR陰性患者，很少有效的靶向治療選擇。
而DS-8201是由阿斯利康和第一三共合作開發推廣的一種新型靶向HER2的ADC藥物。由人源化抗HER2 IgG1抗體、可裂解的GGFG四肽連接子和拓撲異構酶I抑制劑（喜樹堿衍生物Dxd）組成，具備精準靶向和高效低毒的雙重優勢，主要藥理作用如下：
▲ DS-8201藥理作用??圖片來源：參考資料2
DS-8201在結構和機制上具有的獨特屬性構成其強大抗腫瘤活性的基礎，因而在HER2低水平下也顯示出細胞毒性，可廣泛覆蓋不同HER2表達水平的乳腺癌患者。
值得注意的是，此項批準主要基于此前DESTINY-Breast04的III期試驗數據，該數據已在美國臨床腫瘤學會(#ASCO22)年會的主席全體會議上公布并發表在《新英格蘭醫學雜志》上。DESTINY-Breast04 結果表明，DS-8201表現出優于化療的無進展生存期和總生存期獲益：
在HR+和總人群中，T-DXd組的中位無進展生存期(mPFS)分別為10.1和9.9個月，中位總生存期(mOS)分別為23.9和23.4個月，顯著優于對照組。
▲ 圖片來源：參考資料1
在HR-人群中，T-DXd組和TPC組的mPFS分別為8.5和2.9個月(HR=0.46)；T-DXd組和TPC組的mOS分別為18.2個月和8.3個月(HR=0.48)。
▲ 圖片來源：參考資料1
另外，在安全性方面，最常見的與治療相關的不良事件，T-DXd組為ILD/肺炎（8.2%），TPC組為外周感覺性神經病變（2.3%）；最常見的與劑量降低相關的不良事件，T-DXd組為惡心和疲乏（4.6%），TPC組為中性粒細胞減少癥（14.0%）。
特殊藥物相關不良反應，ILD/肺炎，T-DXd組和TPC組分別為12.1%和0.6%；左心室功能障礙，T-DXd組和TPC組分別為4.3%和0.5%。
▲ 圖片來源：參考資料1
綜合以上數據來看，DESTINY-Breast04研究達到了主要和次要終點，所有亞組均能獲益，且未發現新的安全性問題。
值得一提的是，第一三共/阿斯利康分別于6月22日和6月27日向歐洲藥品管理局(EMA)和日本藥監局(PMDA)提交DS-8201治療HER2低表達（IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者的上市申請，該申請已得到EMA確認并由EMA人用藥品委員會(CHMP)開始科學審查程序。
目前，“HER2低表達”乳腺癌患者在常限制于內分泌治療或化療基礎上聯合曲妥珠單抗進行輔助治療，且治療效果不佳。然而，一些新型靶向HER2的療法在“HER2低表達”乳腺癌中有明顯的療效。
首先，靶向HER2的ADC藥物。除了此次獲批的DS-8201，其他ADC藥物也正在如火如荼的開展。如樂普生物研發的ADC藥物MRG002，該藥物在臨床前研究中顯示對HER2低表達乳腺癌有效。目前，正在進行II期研究，評估MRG002在HER2低表達乳腺癌中的安全性和抗腫瘤活性。
其次，抗HER2藥物成為乳腺癌治療的重要手段。一方面，研究者們正在研究針對低表達乳腺癌的新型抗HER2單克隆抗體，如margetuximab ，現已進入II期臨床。另一方面，雙抗ZW25體內研究顯示其在“HER2低表達”乳腺癌中具有抗腫瘤活性，目前該研究仍處于I期。
此外，針對HER2受體的疫苗也在研究中，特別是nelipepimut-S。I期和II期臨床試驗顯示，任何水平的HER2表達（IHC1+、2+或3+）的患者在接種疫苗后都會產生對HER2的免疫力。目前，該III期試驗并未直接證明接種疫苗對“HER2低表達”乳腺癌患者的無病生存期、總生存期和無癥狀復發生存期方面的臨床作用。
“HER2低表達”乳腺癌是一種獨特的乳腺癌亞型，盡管在過去它被認為是HER2陰性乳腺癌。有證據表明，與HER2陰性乳腺癌相比，“HER2低表達”亞型在分子基礎以及治療反應方面具有特殊性，對于這種乳腺癌我們應嘗試新型治療方法，期待HER2低表達有越來越多的臨床研究成果，為該類型乳腺癌患者提供更多的臨床治療方案。
參考資料
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