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【分享】淺析體外診斷試劑成品檢驗(yàn)及留樣檢驗(yàn)的若干要求

日期:2022-07-19

? ? ? 質(zhì)量控制是為達(dá)到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動(dòng)，通過(guò)監(jiān)視質(zhì)量形成過(guò)程，消除質(zhì)量環(huán)上所有階段引起不合格或不滿意效果的因素。其目標(biāo)在于確保產(chǎn)品或服務(wù)質(zhì)量能滿足要求（包括明示的、習(xí)慣上隱含的或必須履行的規(guī)定）以達(dá)到質(zhì)量要求，獲取經(jīng)濟(jì)效益。對(duì)于體外診斷（In VitroDiagnostic，IVD）試劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，包括新產(chǎn)品在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段基于市場(chǎng)需求、臨床需要的小樣制備及性能驗(yàn)證；注冊(cè)申報(bào)階段批量的樣品試生產(chǎn)；最終的成品包括根據(jù)既定的性能指標(biāo)要求進(jìn)行的檢驗(yàn)以及產(chǎn)品上市后的質(zhì)量回顧在內(nèi)的各個(gè)環(huán)節(jié)，均影響到產(chǎn)品上市后的安全性和有效性。以上環(huán)節(jié)中對(duì)人、機(jī)、料、法、環(huán)的具體要求即構(gòu)成了該產(chǎn)品有關(guān)質(zhì)量控制的基本鏈條。

如何保證待上市的IVD試劑產(chǎn)品的質(zhì)量？如何對(duì)產(chǎn)品上市后的質(zhì)量進(jìn)行持續(xù)的、可追溯的監(jiān)控？擬解決以上問(wèn)題，企業(yè)需對(duì)產(chǎn)品全生命周期的不同階段進(jìn)行控制。其中成品檢驗(yàn)和留樣檢驗(yàn)是質(zhì)量控制的整個(gè)鏈條中必不可少的重要環(huán)節(jié)。這些過(guò)程控制的失效會(huì)直接影響到上市產(chǎn)品的性能指標(biāo)，影響診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，進(jìn)而影響臨床輔助診斷質(zhì)量，同時(shí)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)精準(zhǔn)診療、患者安全以及合理用藥/治療也會(huì)產(chǎn)生重要影響。

1.有關(guān)體外診斷試劑成品檢驗(yàn)及留樣檢驗(yàn)的法規(guī)要求

新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）[1] 已于2021 年6 月1 日起實(shí)施?！缎聴l例》中也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量管理的要求，如：“第三十條從事醫(yī)療器械生產(chǎn)活動(dòng)應(yīng)該具備：（二）有能對(duì)生產(chǎn)的醫(yī)療器械進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)的機(jī)構(gòu)或者專職檢驗(yàn)人員以及檢驗(yàn)設(shè)備”；“第三十三條醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范應(yīng)當(dāng)對(duì)醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備條件、原材料采購(gòu)、生產(chǎn)過(guò)程控制、產(chǎn)品放行、企業(yè)的機(jī)構(gòu)設(shè)置和人員配備等影響醫(yī)療器械安全、有效的事項(xiàng)作出明確規(guī)定”；“第三十五條醫(yī)療器械注冊(cè)人、備案人、受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)保證出廠的醫(yī)療器械符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)注冊(cè)或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求”以及第八十六條有關(guān)罰則條款的第一條就是“生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用不符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)或者不符合經(jīng)注冊(cè)或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求的醫(yī)療器械”?！夺t(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第7 號(hào)）[2] 第七條也明確要求“從事醫(yī)療器械生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)具備以下條件：（二）有對(duì)生產(chǎn)的醫(yī)療器械進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)的機(jī)構(gòu)或者專職檢驗(yàn)人員以及檢驗(yàn)設(shè)備”。

在我國(guó)，按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑是指包括在疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)的過(guò)程中，用于人體樣本體外檢測(cè)的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等產(chǎn)品，可以單獨(dú)使用，也可以與儀器、器具、設(shè)備或者系統(tǒng)組合使用。IVD試劑產(chǎn)品作為國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械的重要組成部分，相關(guān)法規(guī)文件對(duì)其質(zhì)量控制環(huán)節(jié)也做出了明確要求。

除了上述提到的通用性上層法規(guī)文件之外，在實(shí)施層面上，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)IVD試劑的產(chǎn)品特性，陸續(xù)出臺(tái)了《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5 號(hào)）[3]；《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》[4] 和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》[5]。為指導(dǎo)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)按照經(jīng)注冊(cè)或備案的產(chǎn)品技術(shù)要求做好質(zhì)量管理，總局又組織制定了《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行指南》[6] 并予以發(fā)布。

綜上，一個(gè)待上市的IVD產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性需要從產(chǎn)品的最初設(shè)計(jì)、樣品的穩(wěn)定試生產(chǎn)、過(guò)程檢驗(yàn)、成品檢驗(yàn)以及產(chǎn)品上市后的留樣穩(wěn)定性考察等質(zhì)量環(huán)上的各個(gè)環(huán)節(jié)綜合進(jìn)行控制并保證，而成品檢驗(yàn)及留樣產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察即構(gòu)成了產(chǎn)品全生命周期中有關(guān)質(zhì)量控制的關(guān)鍵控制點(diǎn)。

2.成品檢驗(yàn)的關(guān)鍵控制點(diǎn)

成品檢驗(yàn)是指對(duì)完工后的產(chǎn)品進(jìn)行全面的檢查與試驗(yàn)，保證成品的性能符合相關(guān)要求，保障成品的有效性。成品檢驗(yàn)是IVD試劑產(chǎn)品上市前質(zhì)量控制的關(guān)鍵步驟，企業(yè)應(yīng)從人員的職責(zé)及培訓(xùn)；設(shè)備的安裝、使用及維護(hù)；規(guī)范性文件的輸出及記錄的可追溯性等方面進(jìn)行控制。具體來(lái)說(shuō)，成品檢驗(yàn)的關(guān)鍵控制內(nèi)容可以概括為以下幾點(diǎn)。

第一，企業(yè)應(yīng)配備適當(dāng)?shù)娜肆Y源，尤其需關(guān)注成品檢驗(yàn)的具體操作人員及最終產(chǎn)品上市前的放行人員。應(yīng)明確質(zhì)量管理部門及相關(guān)人員的職責(zé)、權(quán)限，成品檢驗(yàn)操作應(yīng)由經(jīng)任命、具有相關(guān)專業(yè)知識(shí)背景和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)并經(jīng)過(guò)崗位培訓(xùn)的人員完成。對(duì)于質(zhì)量負(fù)責(zé)人及產(chǎn)品放行人，企業(yè)應(yīng)關(guān)注其履職能力。

第二，企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品特性及生產(chǎn)規(guī)模，設(shè)置相適應(yīng)的檢驗(yàn)場(chǎng)地，配備與成品檢驗(yàn)相符合的檢驗(yàn)設(shè)備，并對(duì)該設(shè)備進(jìn)行定期能力驗(yàn)證及日常管理。對(duì)于需計(jì)量的設(shè)備應(yīng)制定定期計(jì)量計(jì)劃，保證其計(jì)量審核的符合性。對(duì)于出廠檢驗(yàn)涉及多臺(tái)設(shè)備的應(yīng)考慮設(shè)備間的差異對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成的影響。為符合質(zhì)量體系運(yùn)行的可追溯性，應(yīng)保留主要設(shè)備的使用記錄及維護(hù)保養(yǎng)記錄，保證設(shè)備的可適用性。

第三，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)注冊(cè)或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品交付要求、企業(yè)內(nèi)部控制標(biāo)準(zhǔn)等制定成品檢驗(yàn)規(guī)程。成品檢驗(yàn)規(guī)程應(yīng)當(dāng)確定成品需要實(shí)施常規(guī)控制的驗(yàn)證/確認(rèn)/監(jiān)視/測(cè)量/檢驗(yàn)/試驗(yàn)程序與要求，確保每批成品都符合接收準(zhǔn)則。接收和拒收及其相關(guān)處置措施都應(yīng)予以記錄[6]。

成品的檢驗(yàn)規(guī)程至少應(yīng)當(dāng)明確成品的名稱、規(guī)格型號(hào)、驗(yàn)證/確認(rèn)/監(jiān)視/測(cè)量/檢驗(yàn)/試驗(yàn)項(xiàng)目和方法、適用的儀器設(shè)備和器具、抽樣程序、抽樣方案、接收準(zhǔn)則、引用標(biāo)準(zhǔn)/ 引用測(cè)量程序和相關(guān)記錄等內(nèi)容。抽樣方案應(yīng)當(dāng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，應(yīng)當(dāng)對(duì)統(tǒng)計(jì)推斷的置信度進(jìn)行分析，確保抽檢的樣品具有代表性[6]。

成品檢驗(yàn)規(guī)程的內(nèi)容原則上應(yīng)當(dāng)覆蓋已注冊(cè)或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求中需要常規(guī)控制的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法。不能覆蓋的，應(yīng)當(dāng)在成品檢驗(yàn)規(guī)程中予以說(shuō)明。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)給出經(jīng)過(guò)確認(rèn)的替代解決方案[6]。

總的來(lái)說(shuō)，企業(yè)應(yīng)確保制定的成品檢驗(yàn)規(guī)程、具體作業(yè)指導(dǎo)書(shū)與法規(guī)批件的一致性；作業(yè)指導(dǎo)書(shū)的可操作性及制定的檢驗(yàn)規(guī)則的合理性。

第四，最終形成的成品檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)滿足基本的可追溯性要求，報(bào)告中應(yīng)至少包括檢驗(yàn)用樣本信息、配套試劑及耗材信息、設(shè)備信息、操作人員等。每項(xiàng)性能指標(biāo)的檢測(cè)均應(yīng)保留原始的檢驗(yàn)記錄，并與檢驗(yàn)報(bào)告中的項(xiàng)目、結(jié)果一一對(duì)應(yīng)。

第五，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求等法規(guī)批件制定校準(zhǔn)物質(zhì)的溯源程序文件，應(yīng)關(guān)注因使用不同批次的較高級(jí)別參考物質(zhì)賦值可能對(duì)產(chǎn)品造成的影響，制定內(nèi)控的偏差接收標(biāo)準(zhǔn)并保存適用情況下的評(píng)價(jià)報(bào)告及原始記錄。

第六，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立并實(shí)施成品放行程序，明確成品放行條件、放行批準(zhǔn)要求。成品放行前至少應(yīng)當(dāng)符合以下條件：完成所有規(guī)定的工藝流程；規(guī)定的批生產(chǎn)記錄完整齊全；所有規(guī)定的進(jìn)貨、過(guò)程、成品檢驗(yàn)、驗(yàn)證等質(zhì)量控制記錄完整齊全，結(jié)果符合規(guī)定要求，檢驗(yàn)/ 試驗(yàn)/ 驗(yàn)證/ 確認(rèn)人員及其審核、授權(quán)批準(zhǔn)人員均已按規(guī)定簽發(fā)記錄[6]。

3.留樣檢驗(yàn)的若干要求

產(chǎn)品留樣是指生產(chǎn)企業(yè)按照規(guī)定保存的、用于質(zhì)量追溯或調(diào)查以及產(chǎn)品性能研究的產(chǎn)品樣品，對(duì)該類樣品定期進(jìn)行性能檢驗(yàn)及質(zhì)量穩(wěn)定性回顧評(píng)價(jià)有助于在醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量追溯、不良事件調(diào)查中查找問(wèn)題、明晰事故責(zé)任，也可為確認(rèn)或修改產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)提供數(shù)據(jù)支持。

首先，企業(yè)應(yīng)制定留樣管理制度，以明確留樣目的、留樣樣品、留樣觀察要求及留樣比例/ 數(shù)量等內(nèi)容。IVD試劑產(chǎn)品根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝特點(diǎn)及臨床應(yīng)用，其留樣目的基本分為三類：用于產(chǎn)品質(zhì)量追溯；用于產(chǎn)品原材料質(zhì)量追溯；用于穩(wěn)定性研究。

用于留樣的樣品應(yīng)當(dāng)滿足以下基本要求：樣品必須是經(jīng)檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品；應(yīng)當(dāng)是從成品批次中隨機(jī)抽取的、已完成全部生產(chǎn)工序且能夠代表被取樣批次；包裝形式應(yīng)當(dāng)與上市銷售的形式一致；應(yīng)當(dāng)明確留樣樣品的型號(hào)規(guī)格。

用于存放樣品的留樣區(qū)域應(yīng)滿足以下基本要求：留樣區(qū)域應(yīng)相對(duì)獨(dú)立、足夠存放樣品；原則上，存放條件應(yīng)與成品一致；留樣區(qū)域應(yīng)配備滿足產(chǎn)品質(zhì)量特性要求的環(huán)境監(jiān)測(cè)設(shè)備，定期監(jiān)測(cè)并保存相關(guān)記錄。

留樣比例/ 數(shù)量原則上由企業(yè)自行確定，應(yīng)至少能支持一次質(zhì)量可追溯檢測(cè)。對(duì)于特殊用途的留樣，如新工藝研究、有效期延長(zhǎng)，應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行留樣，不影響質(zhì)量追溯檢測(cè)。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同的留樣目的，明確留樣檢驗(yàn)/ 留樣觀察的頻次/ 周期，一般來(lái)說(shuō)，留樣觀察時(shí)間應(yīng)當(dāng)不少于產(chǎn)品有效期。對(duì)于穩(wěn)定性研究用留樣，可適當(dāng)延長(zhǎng)留樣觀察時(shí)間或增加觀察頻次。企業(yè)應(yīng)當(dāng)明確留樣檢驗(yàn)/ 留樣觀察的項(xiàng)目、檢測(cè)方法及判定標(biāo)準(zhǔn)，并具備相應(yīng)的檢驗(yàn)?zāi)芰Α?/span>

留樣檢驗(yàn)/ 留樣觀察過(guò)程應(yīng)形成相應(yīng)的記錄，至少包括：留樣臺(tái)賬、留樣檢驗(yàn)/留樣觀察記錄及報(bào)告。檢驗(yàn)/觀察記錄及報(bào)告中應(yīng)明確留樣批號(hào)、檢驗(yàn)/ 觀察日期、檢驗(yàn)/ 觀察人員及檢驗(yàn)/ 觀察結(jié)果等。

留樣期滿后應(yīng)當(dāng)對(duì)留樣檢驗(yàn)/ 留樣觀察報(bào)告進(jìn)行匯總、分析并歸檔，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量，考察產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。檢驗(yàn)/ 觀察過(guò)程中發(fā)現(xiàn)檢測(cè)項(xiàng)目不合格時(shí)，應(yīng)當(dāng)依據(jù)相關(guān)制度進(jìn)行處理并分析查找不合格原因。對(duì)于留樣期滿后、留樣檢驗(yàn)剩余的樣品，企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)制度予以處理，防止留樣樣品的非預(yù)期使用。

4.常見(jiàn)問(wèn)題

結(jié)合日常的現(xiàn)場(chǎng)體系核查匯總數(shù)據(jù)來(lái)看，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)原則》[5] 共十一章節(jié)，其中涉及“第八章質(zhì)量控制”章節(jié)的不合格項(xiàng)在日常體系核查中已經(jīng)占較高比例（見(jiàn)圖1）。

針對(duì)第八章的具體條款，不合格項(xiàng)的分布也具有顯著的差異性，主要集中在*8.3.1、8.7.1、8.10.1 等條款上（見(jiàn)圖2）。

綜上所述，IVD試劑生產(chǎn)企業(yè)存在的共性問(wèn)題可以大致總結(jié)為以下幾點(diǎn)。

第一，規(guī)范性文件制定的合理性和實(shí)際操作的符合性問(wèn)題，如：成品出廠檢驗(yàn)規(guī)程中的檢驗(yàn)指標(biāo)未覆蓋經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品技術(shù)要求或檢測(cè)方法低于產(chǎn)品技術(shù)要求，且未對(duì)以上差異進(jìn)行評(píng)估或控制；未制定出廠檢驗(yàn)或留樣檢驗(yàn)的檢驗(yàn)規(guī)則；留樣檢驗(yàn)規(guī)程中未明確不同目的留樣的樣品數(shù)量、檢驗(yàn)周期及檢驗(yàn)內(nèi)容等；未制定檢驗(yàn)用企業(yè)參考品的配制、定值等過(guò)程的作業(yè)指導(dǎo)書(shū)；產(chǎn)品上市前的實(shí)際放行流程與放行相關(guān)規(guī)定不一致。

第二，具體檢驗(yàn)記錄的可追溯性問(wèn)題，如：檢驗(yàn)報(bào)告中未記錄“準(zhǔn)確度”檢測(cè)使用的企業(yè)參考品批號(hào)；未記錄“線性范圍”檢測(cè)使用的高濃度/ 低濃度血清樣本的信息；未記錄“批內(nèi)精密度”檢測(cè)使用的血清樣品的具體信息（包括：批號(hào)、標(biāo)示值等）；參考物質(zhì)（尤其是企業(yè)自制的內(nèi)部校準(zhǔn)品）的臺(tái)賬信息不完整（如缺少主要技術(shù)指標(biāo)、溯源途徑等）；用于配制檢測(cè)用樣品的人源性樣本清單上記錄信息不完整（如樣本原始編號(hào)、樣本臨床信息等）。

第三，相關(guān)驗(yàn)證工作的不足，如：目前供采購(gòu)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品大多數(shù)未明確具體有效期，企業(yè)內(nèi)部一般會(huì)自定義其效期，但部分企業(yè)缺少相應(yīng)的驗(yàn)證性數(shù)據(jù)支持，如：未制定相關(guān)參考物質(zhì)復(fù)驗(yàn)的周期；企業(yè)自定義一級(jí)參考品有效期為2 年，但未能提供有效期驗(yàn)證資料。

5.小結(jié)

隨著國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥技術(shù)平臺(tái)的突飛猛進(jìn)發(fā)展，整個(gè)國(guó)內(nèi)診斷試劑產(chǎn)業(yè)不斷完成技術(shù)突破和創(chuàng)新，進(jìn)口試劑及診斷儀器的壟斷地位正在被民族產(chǎn)品逐步打破，國(guó)產(chǎn)IVD試劑產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性和穩(wěn)定性是拓展廣闊市場(chǎng)前景的基本條件。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、方法學(xué)平臺(tái)、臨床使用的實(shí)際需求及法規(guī)要求，對(duì)不同產(chǎn)品制定合理的成品檢驗(yàn)及留樣檢驗(yàn)要求，以確保上市產(chǎn)品的有效性和安全性，并定期進(jìn)行質(zhì)量回顧性評(píng)價(jià)及分析。

參考文獻(xiàn)略

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