醫(yī)療器械GCP|明確各方職責(zé)　規(guī)范報(bào)告流程——關(guān)于臨床試驗(yàn)期間安全性信息處置與報(bào)告的思考

　　臨床試驗(yàn)期間安全性信息包括但不限于臨床試驗(yàn)過程中所有不良事件、嚴(yán)重不良事件和器械缺陷，以及臨床試驗(yàn)中風(fēng)險(xiǎn)超過可能受益、可能影響受試者安全、可能影響醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施、可能改變倫理委員會(huì)同意意見的相關(guān)問題或事件。加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)期間安全性信息處置與報(bào)告，有利于強(qiáng)化醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管法規(guī)制度研究，提升醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)水平,完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)管制度。

　　加強(qiáng)臨床試驗(yàn)期間安全性信息處置與報(bào)告工作，需要充分了解國內(nèi)外相關(guān)規(guī)定，并結(jié)合我國醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)際，明確申辦方、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門等各方職責(zé)，規(guī)范監(jiān)管流程，進(jìn)一步完善醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)制度，強(qiáng)化醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)管。

　　國外關(guān)于安全性信息處置與報(bào)告規(guī)定

　　各個(gè)國家和地區(qū)均高度重視醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間各類安全性信息的收集與整理。全球協(xié)調(diào)工作組（GHTF）于2012年發(fā)布的《關(guān)于上市前臨床研究期間的不良事件報(bào)告文件》，對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的不良事件報(bào)告責(zé)任人、對(duì)象、報(bào)告時(shí)間、內(nèi)容及流程等提出了指導(dǎo)性意見。根據(jù)該文件，申辦者必須報(bào)告所有影響患者、使用者或第三方的嚴(yán)重不良事件，以及可能已經(jīng)導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的器械缺陷。對(duì)嚴(yán)重威脅健康的不良事件，要在48小時(shí)內(nèi)上報(bào)；對(duì)不是試驗(yàn)過程造成的但可能由于器械缺陷導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的，要在30日內(nèi)上報(bào)；對(duì)由于器械缺陷導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重情況的嚴(yán)重不良事件，或由于器械缺陷的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件，要在10日內(nèi)上報(bào)；對(duì)由于器械缺陷導(dǎo)致的預(yù)期的非導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重情況的嚴(yán)重不良事件，要在30日內(nèi)上報(bào)。

　　美國食品藥品管理局（FDA）規(guī)定，研究者應(yīng)完整、準(zhǔn)確、及時(shí)向申辦者及倫理委員會(huì)報(bào)告由器械缺陷引起的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件，報(bào)告時(shí)間不得超過首次知悉后的10個(gè)工作日。申報(bào)者對(duì)未預(yù)期的器械嚴(yán)重不良事件進(jìn)行評(píng)估，并在首次收到嚴(yán)重不良事件通知后10個(gè)工作日內(nèi)將評(píng)估結(jié)果報(bào)告給FDA、所有倫理委員會(huì)和研究者。事后，申報(bào)者還應(yīng)按照要求提交有關(guān)嚴(yán)重不良事件的補(bǔ)充報(bào)告。

　　歐洲藥品管理局規(guī)定，研究者應(yīng)記錄所有不良事件（除非試驗(yàn)方案另有規(guī)定），并在3日內(nèi)向申辦者報(bào)告由于器械缺陷導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件。申辦者需要保存研究者報(bào)告的所有不良事件的詳細(xì)記錄，并通過電子系統(tǒng)，使用統(tǒng)一電子表格，在2日內(nèi)向正在進(jìn)行臨床研究的歐盟各成員國報(bào)告。報(bào)告內(nèi)容包括臨床試驗(yàn)計(jì)劃中確定的對(duì)評(píng)估該臨床研究結(jié)果至關(guān)重要的類型的任何不良事件、嚴(yán)重不良事件，以及若無適當(dāng)處理、干預(yù)或情況不佳時(shí)，任何可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的器械缺陷。報(bào)告期限應(yīng)考慮事件的嚴(yán)重程度。如果有必要，申辦者可以先提交一份不完整的初始報(bào)告，然后提交一份完整的報(bào)告。

　　優(yōu)化我國安全性信息處置與報(bào)告要求

　　我國《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》第四十二條規(guī)定，對(duì)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件，或者其他嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求，分別向所在地和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，并采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施；第四十三條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)大范圍臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件，或者其他重大安全性問題時(shí)，申辦者應(yīng)當(dāng)暫停或終止醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，分別向所在地和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。

　　新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》將醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的不良事件定義為“在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)”；將嚴(yán)重不良事件定義為“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的導(dǎo)致死亡或者健康狀況嚴(yán)重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需要住院治療或者延長住院時(shí)間、需要采取醫(yī)療措施以避免對(duì)身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件”。

　　同時(shí)，新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》還規(guī)定了臨床試驗(yàn)各相關(guān)方對(duì)試驗(yàn)期間安全性信息的處置方法與報(bào)告時(shí)限。第十五條規(guī)定，倫理委員會(huì)需要審查研究者報(bào)告的本臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件等安全性信息，審查申辦者報(bào)告的試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件等安全性信息；第二十條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量管理制度，涵蓋醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施的全過程，包括培訓(xùn)和考核、臨床試驗(yàn)的實(shí)施、醫(yī)療器械的管理、生物樣本的管理、不良事件和器械缺陷的處理以及安全性信息的報(bào)告、記錄、質(zhì)量控制等制度；第三十二條規(guī)定，發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)立即對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧讷@知嚴(yán)重不良事件后24小時(shí)內(nèi)，向申辦者、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理部門、倫理委員會(huì)報(bào)告，并按照臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定隨訪嚴(yán)重不良事件，提交嚴(yán)重不良事件隨訪報(bào)告；第三十三條規(guī)定主要研究者應(yīng)當(dāng)對(duì)收到的安全性信息及時(shí)處理，保證受試者得到適當(dāng)治療和隨訪；第三十四條，主要研究者應(yīng)當(dāng)按時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，及時(shí)報(bào)告影響受試者權(quán)益和安全的事件或者對(duì)臨床試驗(yàn)方案的偏離；第四十四條規(guī)定，申辦者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)醫(yī)療器械試驗(yàn)期間安全性信息的評(píng)估和報(bào)告，當(dāng)在獲知死亡或者危及生命的臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件后7日內(nèi)、獲知非死亡或者非危及生命的試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件和其他嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息后15日內(nèi)，向參與臨床試驗(yàn)的其他醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)以及主要研究者報(bào)告，向申辦者所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，向醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康管理部門報(bào)告，并采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

　　在過去的實(shí)踐中，倫理委員會(huì)成員、研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理人員、申辦者均反映，臨床試驗(yàn)期間的安全性信息報(bào)告存在以下主要問題：一是嚴(yán)重不良事件發(fā)生及處理詳細(xì)情況填寫不完整、不準(zhǔn)確，采集的數(shù)據(jù)難溯源；二是不能準(zhǔn)確判斷安全性信息與試驗(yàn)醫(yī)療器械的關(guān)聯(lián)性，不能準(zhǔn)確判斷是否預(yù)期；三是跟蹤隨訪不及時(shí)，不能及時(shí)上報(bào)隨訪/總結(jié)報(bào)告；四是非研究者提供的安全性信息（如申辦方從其他來源獲知的器械缺陷等）難以收集；五是沒有填寫模板及說明。各方對(duì)試驗(yàn)期間安全性信息的處置存在相關(guān)制度建設(shè)不完善，標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）不健全情況，同時(shí)認(rèn)為上報(bào)流程繁瑣或不便。

　　在本次《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》修訂前期在調(diào)研過程中相關(guān)方反饋了以下情況：申辦者希望加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)期間安全性事件的報(bào)告和處理，完善流程和系統(tǒng)，制定報(bào)告和處理的具體要求，編撰通用上報(bào)模板，同時(shí)希望加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間安全性信息報(bào)告和處置專題培訓(xùn)；研究者則希望簡化報(bào)告流程；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理人員建議制定詳細(xì)的電子化上報(bào)流程及辦法程序；倫理委員會(huì)成員希望能對(duì)嚴(yán)重不良事件分級(jí)處理審查；監(jiān)管者對(duì)于收到報(bào)告的處置希望有明確規(guī)定。

　　針對(duì)以上問題和情況，新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》除對(duì)安全性信息報(bào)告流程進(jìn)行了優(yōu)化調(diào)整外，還配套發(fā)布了《嚴(yán)重不良事件報(bào)告表范本》，并編制了詳細(xì)的填寫說明，對(duì)與試驗(yàn)器械相關(guān)性判斷、嚴(yán)重不良事件描述信息等方面提供了參考依據(jù)，進(jìn)一步統(tǒng)一安全性事件報(bào)告格式，明確了具體報(bào)告內(nèi)容。

　　加強(qiáng)臨床試驗(yàn)安全性信息關(guān)鍵環(huán)節(jié)管理

　　對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間的安全性信息報(bào)告和處理，應(yīng)明確安全性信息涉及各方的相關(guān)職責(zé)，按照?qǐng)?bào)告-評(píng)估-審查-監(jiān)管四個(gè)流程來加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)安全性信息的監(jiān)管。

　　第一，要規(guī)范研究者及申辦者報(bào)告評(píng)估流程和要求。研究者及申辦者是安全性信息的報(bào)告主體。新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定，研究者應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的安全性信息，申辦者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)醫(yī)療器械試驗(yàn)期間安全性信息的評(píng)估和報(bào)告，并明確相關(guān)內(nèi)容與流程。

　　主要研究者是臨床試驗(yàn)中研究團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人，應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的所有安全性信息處理與報(bào)告負(fù)責(zé)。主要研究者應(yīng)培訓(xùn)并督促研究者重視臨床試驗(yàn)期間的安全性信息報(bào)告工作。一方面研究者要及時(shí)收集安全性信息，避免漏報(bào)或報(bào)告滯后現(xiàn)象，要明確自身職責(zé)，完整記錄其重要信息，按程序上報(bào)，并開展隨訪。另一方面臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的安全性信息報(bào)告制度，根據(jù)新的政策對(duì)上報(bào)內(nèi)容和時(shí)限的要求建立SOP，加強(qiáng)對(duì)研究者在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中安全性信息報(bào)告知識(shí)的培訓(xùn)。

　　申辦者應(yīng)當(dāng)建立安全性信息相關(guān)SOP，將其作為臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系的重要組成部分。同時(shí)建議申辦者制定臨床試驗(yàn)方案時(shí)說明器械可能引發(fā)的不良事件和嚴(yán)重不良事件，并關(guān)注國內(nèi)外已有的相關(guān)報(bào)導(dǎo)，加強(qiáng)對(duì)研究者的培訓(xùn)。申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)負(fù)主體責(zé)任，應(yīng)當(dāng)建立覆蓋醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)全過程的質(zhì)量管理體系，質(zhì)量管理措施應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)；對(duì)嚴(yán)重不良事件類型、與試驗(yàn)器械關(guān)聯(lián)性及是否預(yù)期、整個(gè)嚴(yán)重不良事件發(fā)生及處置情況，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)查、分析及評(píng)估，其中關(guān)聯(lián)性判斷尤為重要，且應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)上報(bào)與臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件。

　　第二，要提升倫理委員會(huì)的審查能力。倫理委員會(huì)所有委員應(yīng)根據(jù)倫理審查相關(guān)SOP，審查獲知的嚴(yán)重不良事件，明確審查方式、內(nèi)容、時(shí)限。各臨床試驗(yàn)實(shí)施單位應(yīng)加強(qiáng)倫理委員會(huì)建設(shè)，提高其審查能力，加強(qiáng)倫理知識(shí)和相關(guān)法規(guī)的培訓(xùn)。倫理委員會(huì)可針對(duì)不同類型嚴(yán)重程度的安全性信息，采取分類分級(jí)審查方式提高審查工作效率，保證受試者安全，降低研究風(fēng)險(xiǎn)。

　　第三，要明確藥監(jiān)部門的監(jiān)管職責(zé)。各級(jí)監(jiān)管部門需完善監(jiān)管職責(zé)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械安全系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)消除管理區(qū)域內(nèi)醫(yī)療器械安全隱患。同時(shí)，監(jiān)管部門應(yīng)明確臨床試驗(yàn)期間安全性信息報(bào)告的上報(bào)途徑，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》以及《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》）等相關(guān)要求，對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行監(jiān)督檢查，并在檢查中關(guān)注安全性信息相關(guān)內(nèi)容。

　　此外，開展安全性信息報(bào)告和處理專題培訓(xùn)、建立電子化上報(bào)系統(tǒng)及流程、制定監(jiān)管部門安全性信息報(bào)告處理程序，也有助于加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間安全性信息報(bào)告和處理，更好保證受試者安全。