時光如梭，轉眼2022年已經過去了一半，展望2022的下半年，哪些重磅臨床試驗有望公布結果？日前，業內媒體Evaluate發表多篇文章，對2022年下半年的多項臨床進展里程碑進行了盤點。今天這篇文章里，藥明康德內容團隊將結合公開資料，與讀者分享下半年值得關注的十大臨床試驗。
2021年，阿爾茨海默病抗體療法Aduhelm（aducanumab）的獲批無疑給這一領域帶來大量關注，也成為產業熱議的焦點。今年下半年，三款靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體療法有望公布3期臨床試驗結果。
其中，禮來（Eli Lilly and Company）公司的已經在2期臨床試驗中達到主要終點，將早期阿爾茨海默病患者的臨床進展速度延緩32%。第三季度，donanemab與Aduhelm頭對頭比較的3期臨床試驗有望報告結果。這一試驗主要評估它們清除患者大腦中淀粉樣蛋白沉積的速度。今年在Nature Reviews Drug Discovery上發表的一篇綜述指出，靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體清除大腦中淀粉樣蛋白沉積的速度可能與臨床試驗中能否觀察到患者功能性改善有重要的關系。
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羅氏旗下基因泰克公司的抗β淀粉樣蛋白抗體療法目前正在3期臨床試驗中接受檢驗，有望在下半年獲得臨床數據。這一試驗的主要終點是認知能力，而非僅僅減少β淀粉樣蛋白水平，一旦取得成功，意義重大。
渤健和衛材研發的另一款阿爾茨海默病抗體療法已完成向FDA滾動遞交上市申請，這款療法也有望在今年9月獲得3期臨床數據。
上述這三款抗體療法均獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。
CRISPR Therapeutics與Vertex合作開發的基因編輯療法CTX001有望完成在輸血依賴性β地中海貧血和嚴重鐮刀型細胞貧血病患者中進行的關鍵性臨床試驗。
CTX001是一款在研的自體CRISPR/Cas9基因編輯療法。通過在體外對患者的造血干細胞進行改造，使紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白。胎兒血紅蛋白是血紅蛋白的一種形式，在出生時自然存在。通過CTX001治療，可以提高患者體內胎兒血紅蛋白的水平，從而緩解這兩類疾病的癥狀。
▲CTX001的作用機制：A，BCL11A是下調胎兒血紅蛋白表達的轉錄因子；B，CTX001通過對BCL11A進行基因編輯，上調胎兒血紅蛋白的表達（圖片來源：參考資料[5]）
今年6月，兩家公司公布了CTX001的，從總計75名患者中獲得的結果顯示，CTX001具有一次治療，提供功能性治愈的潛力。兩家公司同時表示，臨床試驗已經完成所有患者注冊，試驗進度支持年底前遞交監管申請。對于CRISPR基因編輯技術，這可能成為又一項重大突破。
此外，Intellia Therapeutics將公布體內基因編輯療法治療成人遺傳性血管水腫（HAE）的初步結果。該公司與再生元合作開發的體內CRISPR基因編輯療法NTLA-2001已經在治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）患者的臨床試驗中表現出。NTLA-2002的臨床試驗有望進一步展示體內CRISPR基因編輯的廣泛潛力。
安進（Amgen）公司開發的KRAS G12C抑制劑Lumakras在2021年獲得美國FDA的加速批準，這是靶向KRAS突變驅動癌癥的重要里程碑。不過已有研究也已經發現，KRAS G12C抑制劑單藥治療，會激發患者產生獲得性耐藥，導致疾病復發。因此，多家公司正在探索將KRAS G12C抑制劑與其它藥物聯用，治療癌癥的效果。
今年下半年，安進公司將公布Lumakras與重磅PD-1抑制劑Keytruda，或與SHP2抑制劑RMC-4630聯用的1/2期臨床試驗結果。免疫檢查點抑制劑已經成為癌癥治療的支柱之一，而SHP2抑制劑被認為能夠與KRAS抑制劑產生協同作用。這些試驗結果將檢驗KRAS G12C抑制劑與它們聯用的潛力。在此前發表的臨床前研究中，安進的研究團隊發現這些療法組合表現出比Lumakras單藥更好的抗癌活性。
新一代減肥療法整裝待發
諾和諾德的GLP-1受體激動劑司美格魯肽（semaglutide）已經獲得，成為2014年以來美國FDA批準的首款用于治療普通肥胖癥或超重的新藥。該公司正在探索多種更有效的減肥療法，其中，長效胰淀素（amylin）類似物cagrilintide與司美格魯肽聯用，治療2型糖尿病的2期臨床試驗將在第三季度報告結果。胰淀素是一種與胰島素共同分泌的多肽，它通過調節飽腹感的信號通路降低食物攝入。
在為期20周的1期臨床試驗中，劑量為2.4毫克的cagrilintide與司美格魯肽聯用，將患者體重降低17%，優于司美格魯肽單藥的表現。諾和諾德將在今年下半年啟動3期臨床試驗，檢驗這一減肥組合的效果。
▲Cagrilintide與司美格魯肽聯用的1期臨床試驗結果（圖片來源：諾和諾德官網）
2022年，我們有望見證首款呼吸道合胞病毒疫苗的誕生。在年幼和年長者中，這種病毒容易造成嚴重的感染，引起死亡。然而針對這種病毒的疫苗開發，卻始終難言順利。但這一切有望成為歷史。
由葛蘭素史克、輝瑞、以及強生帶來的呼吸道合胞病毒疫苗目前正在全力沖刺階段，前兩種使用重組蛋白亞基技術，同時針對新生兒和老年人群體；第三種則使用腺病毒技術，主要用于成人。今年，這三款疫苗均在中期臨床試驗中取得了積極的成果，能激發針對呼吸道合胞病毒的中和抗體。它們的3期臨床試驗結果也有望在2022年公布。
Arvinas公司開發的靶向雌激素受體（ER）的蛋白降解療法ARV-471是一款潛在“best-in-class”蛋白降解劑。輝瑞已經與Arvinas達成數額可超過20億美元的研發協議，共同開發ARV-471。去年12月公布的顯示，無論腫瘤表達野生型ER還是突變型ER，ARV-471最高可將ER水平降低90%。在34名可以評估臨床獲益的患者中，臨床獲益率為41%。
今年下半年，Arvinas公司將公布ARV-471單藥治療ER+/HER2-乳腺癌的劑量擴展2期臨床試驗數據，以及與輝瑞的CDK4/6抑制劑Ibrance聯用的初步臨床試驗數據。近期多款口服選擇性雌激素降解劑（SERD）在臨床試驗中的表現不如預期，ARV-471作為另一類型的ER蛋白降解劑的表現也格外受到關注。
在蛋白降解領域，Kymera Therapeutics和賽諾菲聯合開發的靶向IRAK4的蛋白降解劑KT-474將在今年下半年公布臨床試驗進展。
非酒精性脂肪肝（NASH）的發病機制復雜，科學家們在開發藥物的過程中遭遇了許多挫折和失敗，不過多家公司仍然在努力探索不同治療策略。今年下半年，Intercept公司的奧貝膽酸（Ocaliva）治療NASH患者的3期臨床試驗REVERSE有望公布結果。奧貝膽酸是一款法尼醇X受體激動劑。
在這一領域，Akero Therapeutics的FGF21類似物efruxifermin有望報告2期臨床試驗HARMONY的結果。
輝瑞的Prevnar 20是一款20價的肺炎球菌結合疫苗。它已經獲得美國FDA的批準，在18歲以上成人中預防由疫苗中20種肺炎球菌血清型引起的侵襲性疾病和肺炎。然而兒童患者是肺炎球菌感染的主要人群之一，第三季度，輝瑞在兒童群體中進行的3項全球性臨床試驗將匯報結果。如果結果積極，將有望拓展Prevnar 20在兒童群體中的應用。
在兒童肺炎球菌結合疫苗領域，默沙東的15價疫苗Vaxneuvance近日已經獲得FDA的批準。GSK和Vaxcyte也在開發24價疫苗。
治療類風濕性關節炎的新機制療法
GSK公司開發的otilimab是一款靶向粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的單克隆抗體。通過抑制GM-CSF的活性，它可以抑制下游的促炎癥細胞因子的分泌并且抑制炎性細胞的增殖和激活。在中重度患者中進行的3項3期臨床試驗預計在第三季度獲得結果。
在2期臨床試驗中，otilimab顯示出在緩解疼痛方面的差異化效果。
▲Otilimab是一款具有獨特作用機制的類風濕性關節炎療法（圖片來源：GSK官網）
近日RNAi領域的明星公司Alnylam開發的皮下注射RNAi療法Amvuttra（vutrisiran）獲批上市，只需每3個月注射一次，就能夠逆轉神經損傷。自首款RNAi療法在2018年獲批以來，美國FDA已經批準了5款RNAi療法。
RNAi已經成為一種全新的治療模式，作為這一領域的明星公司，Alnylam的目標是使用RNAi技術治療患者人數眾多的常見疾病。今年下半年，該公司靶向降解淀粉樣蛋白前體（APP）的RNAi療法ALN-APP有望報告初步臨床試驗結果。這款療法使用了靶向中樞神經系統的偶聯遞送技術，是首款靶向APP的RNAi療法，用于治療阿爾茨海默病。該公司用于治療非酒精性脂肪肝（NASH）的RNAi療法ALN-HSD也將報告初步臨床試驗結果。
從這些值得關注的臨床試驗中，我們不難看出，CRISPR、RNAi、蛋白降解療法等全新分子類型正在扮演越來越重要的角色，有望成為未來創新療法的中堅力量。許多亟需創新療法的疾病，也正得到越來越多的重視。
我們期待這些療法在未來取得積極成果，早日為更多患者帶來更多希望！
參考資料：
[1] Big pharma’s key third-quarter data. Retrieved June 28, 2022, from //www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/big-pharmas-key-third-quarter-data
[2] Key data catalysts for the industry’s small players. Retrieved July 1, 2022, from //www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/key-data-catalysts-industrys-small-players
[3] Biotech’s important data reveals. Retrieved July 1, 2022, from //www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/biotechs-important-data-reveals
[4] Fierce Biotech’s top 10 data readouts in 2022, Retrieved July 1, 2022, from //www.fiercebiotech.com/special-report/fierce-biotech-s-top-10-data-readouts-2022
[5] Frangoul et al., (2020). CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2031054
