創(chuàng)新的意義不在于彰顯自身的智慧，而在于揭示未來(lái)的方向。今日，來(lái)自《麻省理工科技評(píng)論》的全球知名榜單“35歲以下科技創(chuàng)新35人”（35 Innovators Under 35）如約而至，向世界介紹了來(lái)自生物技術(shù)、人工智能、材料科學(xué)、計(jì)算科學(xué)、以及對(duì)抗全球氣候變化這五大領(lǐng)域的35名未來(lái)之星，其中生物技術(shù)領(lǐng)域有6位入選者。正如《麻省理工科技評(píng)論》官方所言，這份榜單有望讓我們提前看到未來(lái)的模樣。
Alex Abramson于麻省理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，師從藥物遞送的專(zhuān)家Robert Langer與Giovanni Traverso教授。在斯坦福大學(xué)完成博士后訓(xùn)練后，他將于今年8月加入佐治亞理工大學(xué)。他的研究方向是開(kāi)發(fā)口服遞送胰島素等生物藥的方法——通常來(lái)講，這類(lèi)藥物在口服后會(huì)在腸胃道中被消化降解。即便不被降解，這些大分子也很難穿透緊實(shí)的胃壁，進(jìn)入血液循環(huán)。因此目前，這些療法還通過(guò)注射或者輸液才能起效。
2019年，Abramson博士以第一作者身份在。他們開(kāi)發(fā)了一種充滿高科技的膠囊，外部是可以被安全降解的材料，內(nèi)部則有一根由凍干的胰島素壓縮而成的針。研究人員們期望膠囊到了胃部之后，隨著外殼逐漸被降解，內(nèi)部的彈簧能將胰島素針插入胃壁，緩慢釋放胰島素到全身。由于胃部沒(méi)有痛覺(jué)感受器，患者不會(huì)因?yàn)橐葝u素針的刺入而感到不適。
▲可自動(dòng)翻身的智能膠囊（圖片來(lái)源：Abramson博士個(gè)人官網(wǎng)）
為了確保不會(huì)刺空，科學(xué)家們還從一種叫做“豹龜”（leopard tortoise）的生物身上找到了靈感——豹龜?shù)凝敋じ呗柖盖停兄鴺O高的實(shí)用性：如果它不小心翻了個(gè)身，能馬上再翻回來(lái)。利用計(jì)算機(jī)建模，研究人員們依照豹龜?shù)耐鈿ぴO(shè)計(jì)了全新的口服胰島素膠囊，并對(duì)此做了一定的優(yōu)化。無(wú)論怎么動(dòng)蕩，它都能自動(dòng)“翻過(guò)身來(lái)”，把裝有胰島素針的一面對(duì)準(zhǔn)胃壁。
目前，Abramson博士的工作已經(jīng)授權(quán)給了一些大型藥企，有望革。
“基因編輯要在未來(lái)發(fā)揮重要作用，體內(nèi)遞送至關(guān)重要，但事實(shí)也再三證明，體內(nèi)遞送是一個(gè)挑戰(zhàn)。”CRISPR領(lǐng)域的頂尖學(xué)者劉如謙（David Liu）教授曾這樣說(shuō)。目前，基因療法最常使用的遞送載體是腺相關(guān)病毒（AAV），但有不少學(xué)者曾擔(dān)心此類(lèi)載體的安全性，譬如是否會(huì)引起意外的脫靶效應(yīng)等。今年1月，劉如謙教授團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表重要論文，介紹了一種有望突破基因療法遞送瓶頸的全新工具，Samagya Banskota博士正是本研究的共同第一作者。該團(tuán)隊(duì)使用的技術(shù)是病毒樣顆粒（virus-like particles），即由病毒蛋白組裝而成的小顆粒。它可以像病毒一樣進(jìn)入細(xì)胞，運(yùn)送分子貨物。在顆粒表面使用不同的分子，就可以遞送到不同的目的地。由于病毒樣顆粒內(nèi)沒(méi)有病毒的遺傳物質(zhì)，不會(huì)引起感染，也不會(huì)在細(xì)胞中插入外來(lái)的DNA，因此可能有著更好的安全性。但這些顆粒在體內(nèi)遞送蛋白質(zhì)的效率十分有限，也限制了它們?cè)谂R床治療上的應(yīng)用。
▲本研究帶來(lái)的工程化病毒樣顆粒可以遞送到多種不同的器官（圖片來(lái)源：參考資料[5]）
針對(duì)這些挑戰(zhàn)，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了一種全新的工程化病毒樣顆粒（簡(jiǎn)稱eVLP），是首個(gè)能夠向成年動(dòng)物多種組織提供治療水平的基因編輯蛋白的病毒樣顆粒。在優(yōu)化后，新型eVLP攜帶的蛋白質(zhì)貨物比過(guò)去增多了16倍，使編輯效果提高了8~26倍，在一些細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中達(dá)到了95%的編輯效率！此外，這一技術(shù)還能在大腦、肝臟和視網(wǎng)膜等多個(gè)器官中實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種目標(biāo)基因的編輯。展望未來(lái)，這種eVLP不僅可以用于基因編輯，還可以用于遞送其他治療性蛋白質(zhì)。“eVLP結(jié)合了病毒和非病毒遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，”Banskota博士介紹，“它們也是可編程的，并且相對(duì)容易生產(chǎn)，這些特點(diǎn)使它們成為蛋白質(zhì)遞送的潛力工具。我們期待這種eVLP可以被用來(lái)改善治療性大分子的遞送，造福患者。”如今，這名科學(xué)家已共同創(chuàng)立了Nvelop Therapeutics，開(kāi)發(fā)具有變革性的基因療法。
Xin Jin教授任職于Scripps研究所，專(zhuān)攻神經(jīng)科學(xué)方向。在先前的工作中，她曾和Paola Arlotta教授、張鋒教授以及等行業(yè)領(lǐng)袖共事，將體內(nèi)遺傳學(xué)篩選工具應(yīng)用于大腦發(fā)育的研究。她的實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng)中寫(xiě)道：美國(guó)大約每五名成人里，就有一人會(huì)在生命中經(jīng)歷某種形式的嚴(yán)重精神疾病。盡管遺傳學(xué)研究已經(jīng)找到了很多與精神疾病有關(guān)的基因和位點(diǎn)，但將這些發(fā)現(xiàn)與其細(xì)胞機(jī)制以及組織背景聯(lián)系起來(lái)，還是一件充滿挑戰(zhàn)的難事。她的團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)一種體內(nèi)的遺傳學(xué)篩選工具，能在大腦發(fā)育和成熟的過(guò)程中，系統(tǒng)性地分析不同基因在不同細(xì)胞類(lèi)型中的功能。
▲Xin Jin教授的研究方向（圖片來(lái)源：Xin Jin教授實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng)）
《麻省理工科技評(píng)論》的官方介紹中，Xin Jin提到“過(guò)去，遺傳學(xué)研究大多只是在特定的時(shí)間，特定或者少數(shù)幾種細(xì)胞類(lèi)型里分析一個(gè)基因。”如今她的工作能讓科學(xué)家們同時(shí)在不同的細(xì)胞和器官中分析幾十或者幾百條不同的基因。長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這一技術(shù)能改變哺乳動(dòng)物神經(jīng)發(fā)育的研究全景，有望讓科學(xué)家們研究自閉癥和發(fā)育遲緩等疾病背后的原因。
Mijin Kim是紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥研究中心的一名博士后研究員，專(zhuān)攻卵巢癌的研究。《麻省理工科技評(píng)論》的報(bào)道提到，卵巢癌每年在全球帶來(lái)了18.4萬(wàn)的死亡，而死亡背后的原因很大程度上在于缺乏早期診斷的有效方法——如果能在癌癥早期進(jìn)行診斷，就有望極大減少死亡的數(shù)字。
▲碳納米管技術(shù)示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[8]）
今年3月，Mijin Kim以第一作者的身份在《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》上發(fā)表論文，使用碳納米管技術(shù)來(lái)檢測(cè)癌癥。這種碳納米管能發(fā)出熒光，而隨著與環(huán)境中的不同分子進(jìn)行結(jié)合，這些熒光也會(huì)發(fā)出變化。通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，研究人員們開(kāi)發(fā)了一種能識(shí)別熒光模式的算法，可以對(duì)癌癥的特征性分子進(jìn)行精準(zhǔn)的檢測(cè)。在卵巢癌患者的血液樣本中，研究人員們發(fā)現(xiàn)他們的檢測(cè)工具比當(dāng)下的生物標(biāo)志物檢測(cè)更為準(zhǔn)確。“這一方法能被快速應(yīng)用到許多疾病的檢測(cè)中，”Mijin Kim博士說(shuō)道，“只要給檢測(cè)器足夠的數(shù)據(jù)，這一方法就能用來(lái)訓(xùn)練開(kāi)發(fā)算法，識(shí)別幾乎任何一種疾病。”
Benjamin Oakes博士是Scribe Therapeutics的首席執(zhí)行官。這家位于加州的基因編輯公司由諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Jennifer Doudna教授創(chuàng)立，于去年斬獲。當(dāng)下許多專(zhuān)注于CRISPR技術(shù)的基因編輯公司多使用CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a系統(tǒng)，而Scribe公司專(zhuān)注于一種。CasX源于自然界中一類(lèi)“不可培養(yǎng)的細(xì)菌”（uncultivated microbes），與Cas9或Cas12a相比，CasX要小得多（不到1000個(gè)氨基酸）。經(jīng)過(guò)Jennifer Doudna教授實(shí)驗(yàn)室的改造，最終成功應(yīng)用于基因編輯。由于其體積較小，在遞送上更具潛在優(yōu)勢(shì)。
圖片來(lái)源：Scribe公司官網(wǎng)
根據(jù)其官網(wǎng)介紹，Scribe公司每個(gè)月都能開(kāi)發(fā)數(shù)百個(gè)可用于CRISPR基因編輯技術(shù)的新分子，用于優(yōu)化基因組編輯工具。“我們改造的基因編輯器更具活性，也能產(chǎn)生更高產(chǎn)的編輯。它們經(jīng)過(guò)增強(qiáng)后，能更特異地靶向基因組的任意部分，自身也更為袖珍。”O(jiān)akes博士在《麻省理工科技評(píng)論》的訪談里說(shuō)道。
Scott Xiao是Luminopia公司的聯(lián)合創(chuàng)始人，這是一家專(zhuān)注兒童健康的初創(chuàng)公司，想要解決弱視這一常見(jiàn)于兒童的眼科疾病。有接近3%的兒童會(huì)出現(xiàn)弱視，這一疾病背后的原因是因?yàn)榇竽X和眼睛之間無(wú)法協(xié)調(diào)工作，大腦主要依靠一只眼睛，從而造成另一只眼睛視力下降。通常它的治療方法是用眼罩遮住視力較強(qiáng)的眼睛，促使對(duì)視力較弱眼睛的使用。不過(guò)這種方法并不能訓(xùn)練兩只眼睛協(xié)調(diào)使用。而且戴眼罩可能帶來(lái)負(fù)面的社會(huì)和心理影響，一些兒童不愿意使用。
圖片來(lái)源：Luminopia公司官網(wǎng)Luminopia公司的Luminopia One系統(tǒng)使用虛擬現(xiàn)實(shí)（VR）系統(tǒng)，通過(guò)觀看特定算法修改過(guò)的電視節(jié)目或者電影來(lái)改善視力。這一系統(tǒng)可調(diào)節(jié)患者在VR系統(tǒng)中看到的圖像，促進(jìn)對(duì)視力較弱眼睛的使用，并且鼓勵(lì)患者的大腦將兩只眼睛輸出的信號(hào)進(jìn)行結(jié)合。這一系統(tǒng)的效果得到多個(gè)臨床試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)支持。在一項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中，105名4-7歲患兒隨機(jī)接受Luminopia One系統(tǒng)和眼鏡治療，或只接受眼鏡治療。兩組之間的視力敏銳度改善在接受治療4周后就出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)別。在接受治療12周后，Luminopia One的弱視眼視力平均改善1.8行（使用logMAR視力表），對(duì)照組改善0.8行（p=0.001）。去年10月，美國(guó)FDA，作為處方療法，改善弱視兒童的視力。新聞稿指出，這也是FDA批準(zhǔn)用于治療弱視兒童的首款數(shù)字療法。
值得一提的是，在本榜單的其他領(lǐng)域中，也有一些年輕領(lǐng)袖的工作與生物醫(yī)藥相關(guān)。如在人工智能領(lǐng)域的9名創(chuàng)新者中，就有一些在使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)挖掘疾病背后的基因信息，或是預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。限于篇幅，本文將不再一一贅述。
參考資料：
[1] Biotech: We're rewriting what we thought was possible in biotech. Retrieved June 28, 2022, from //www.technologyreview.com/innovators-under-35/biotech-2022/
[2] Rewriting what we thought was possible in biotech, Retrieved June 28, 2022, from //www.technologyreview.com/2022/06/28/1054260/2022-innovators-biotechnology/
[3] Alex Abramson, Retrieved June 28, 2022, from //www.forbes.com/profile/alex-abramson/?sh=2ecde7c0608d
[4] Alex Abramson個(gè)人網(wǎng)站, Retrieved June 28, 2022, from //www.agabramson.com/home
[5] Samagya Banskota et al., (2022) Engineeredvirus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeuticproteins. Cell. Doi: //doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.021
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[7] A Sensor Sniffs for Cancer, Using Artificial Intelligence, Retrieved June 28, 2022, from //www.mskcc.org/news/sensor-sniffs-cancer-using-artificial-intelligence
[8] Kim, M., Chen, C., Wang, P. et al. Detection of ovarian cancer via the spectral fingerprinting of quantum-defect-modified carbon nanotubes in serum by machine learning. Nat. Biomed. Eng 6, 267–275 (2022). //doi.org/10.1038/s41551-022-00860-y
[9] Scribe Therapeutics官方網(wǎng)站, Retrieved June 28, 2022, from //www.scribetx.com/
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