神經系統疾病正在成為全球最大的疾病負擔之一，且隨著老齡化加劇愈演愈烈。在日前結束的藥明康德健康產業論壇上，參與專題討論的專家預測，。過去十年中，使用基因療法在中樞神經系統疾病治療方面取得了很大的進展。中樞神經系統疾病對患者的生理及心理健康存在著嚴重的威脅，同時因其致病機制較復雜，因此存在著許多未被滿足的治療需求。許多單基因突變導致疾病的突變已經被確定，療法已被開發，如治療脊髓性肌萎縮的諾健生（Zolgensma）通過遞送正常SMN1基因進行治療，已在2019年。隨著對某些非單基因疾病發病機制的不斷加深理解，新的基因治療方式不斷涌現。
在今天的這篇文章里，藥明康德內容團隊將結合全球中樞神經疾病領域基因療法的在研管線分析，為您介紹過去半年內已發生以及未來1-10年內中樞神經疾病基因療法領域有望發生的重大進展。
2022年臨床積極進展
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今年有13款中樞神經系統疾病基因療法獲得臨床積極進展
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未來一年有21款中樞神經系統疾病基因療法有望獲得里程碑進展（獲批、遞交監管申請或取得臨床進展），其中，3款療法有望獲得3期及獲批的里程碑進展
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中樞神經系統疾病患者受益群體擴大：癲癇、自閉癥等20多種疾病為臨床前階段相對于臨床階段新增適應癥，未來這些疾病患者群體有望使用基因療法進行治療
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遞送載體中AAV9為主流，在此基礎上不斷開發：AAV9在臨床階段中載體占比約為27%。作為可通過血腦屏障的載體，預計AAV9將持續在中樞神經系統疾病基因療法遞送中占據主流地位，同時對AAV9進行的創新改造也在進行中
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治療機理中蛋白表達類基因療法（旨在表達具有治療益處但與缺陷基因相關性較低的蛋白質的基因療法）的比例上升：臨床1期中蛋白表達類占比約為70%，而臨床2或3期中蛋白表達類占比約為17%
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3種給藥技術都在發展中，創新輔助技術也在被開發：目前臨床階段給藥方式主要為腦部注射、鞘內注射和靜脈注射；核磁共振（MRI）成像監測藥物遞送被開發用于精準給藥
注：本文討論基因療法指在患者體內通過遞送轉基因來治療疾病的療法，不包含體外基因療法（使用基因工程改造細胞再輸回體內）、細胞療法、寡核苷酸療法。
今年有13款中樞神經系統疾病基因療法已獲得臨床積極進展，詳情請見下表。
▲2022年已獲得積極進展的臨床中樞神經系統疾病基因療法（圖片來源：藥明康德內容團隊制圖）
藥物名稱：PTC-AADC（eladocagene exuparvovec）
公司名稱: PTC Therapeutics
適應癥: 氨基酸脫乙酰酶缺乏癥（AADC）
PTC Therapeutics正在開發的PTC-AADC（eladocagene exuparvovec）是一種AAV2基因療法，用于治療氨基酸脫乙酰酶缺乏癥（AADC）。今年5月，PTC Therapeutics宣布，歐洲藥品管理局（EMA）的該公司的在研基因療法PTC-AADC。新聞稿指出，PTC預計歐盟委員會將在大約兩個月內批準PTC-AADC在特殊情況下的上市許可。
AADC是一種極為罕見的遺傳病，是由神經元中編碼芳香族氨基酸脫羧酶的基因突變引起的。PTC-AADC旨在將編碼芳香族氨基酸脫羧酶的轉基因直接輸送到大腦中。如果獲得批準，這將是治療18個月以上AADC患者的首個改變疾病進程的療法，也將是首個直接輸注到大腦中的獲批基因療法。
藥物名稱：LYS-SAF-302
公司名稱：Lysogene
適應癥：粘多糖貯積癥ⅢA型
Lysogene開發的LYS-SAF302（olenasufligene relduparvovec），目前正在進行一項治療粘多糖貯積癥IIIA型（MPS IIIA）的全球2/3期臨床試驗。LYS-SAF302使用腺相關病毒載體AAVrh.10將人類SGSH基因的功能拷貝直接遞送給腦細胞，該載體對CNS細胞具有特殊的嗜性。
MPS IIIA是一種罕見的遺傳性神經退行性溶酶體貯積病，主要影響嬰兒和幼兒的大腦。它是由編碼溶酶體中N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）的基因突變引起的。這種酶的主要功能是分解細胞中一種叫做硫酸乙酰肝素的物質。硫酸乙酰肝素調節一系列重要的生物過程，但當它由于SGSH活性功能失調而積累時，會導致進行性、嚴重的神經退行性變。該療法通過一次性程序進行，包括在六個腦內部位注射。通過提供正常SGSH基因，該療法可以在大腦中提供功能酶的永久來源，可能有助于穩定甚至逆轉對患者腦細胞的損害。
2020年2月，LYS-SAF302獲得美國FDA授予的快速通道資格。該療法已在歐盟（2014年）和美國（2015年）獲得孤兒藥資格，并在美國獲得罕見兒科疾病認定。Lysogene預計注冊性試驗將在今年下半年取得療效和安全性的初步結果，監管審查將在2023年進行。
藥物名稱：VM202（donaperminogene seltoplasmid）
公司名稱：Helixmith
適應癥：糖尿病性神經病（DPN）
VM202（donaperminogene seltoplasmid）是一種潛在“first-in-class”非病毒的質粒DNA基因療法。用于治療糖尿病性神經病（DPN）的3期臨床研究分多個部分進行，一部分為期9個月（VMDN-003；500名受試者），另一部分延長3個月至12個月（VMDN-003b；101名受試者）。Helixmith在美國啟動了DPN的第二部分3期試驗VMDN-003-2，目標是在2022年底之前發布頂線結果。該公司計劃在2022年下半年啟動臨床3期試驗的第3部分。
在已經公布的臨床數據中，VM202積極的安全性和耐受性結果與之前的研究一致。這些結果具有重要的臨床意義，已知美國有超過420萬人患有痛苦的DPN，近130萬患者因目前可用的藥物對他們不起作用而無法滿足治療需求。
其余有望達到1期或2期臨床開發里程碑的中樞神經系統基因療法請見下圖。
▲未來一年有望獲得里程碑進展的中樞神經系統疾病基因療法（圖片來源：藥明康德內容團隊制圖）
通過對全球在研階段的中樞神經系統疾病基因療法進行分析，癲癇、自閉癥等二十幾種疾病為臨床前階段相對于臨床階段新增適應癥。隨著基因療法在越來越多中樞神經系統疾病中開展研究，未來有望為更多患者群體帶來治愈希望。
在中樞神經系統疾病已經進行至中后期臨床試驗的基因療法中，覆蓋的疾病范圍多為單基因變異導致的神經系統罕見遺傳疾病，如氨基酸脫乙酰酶缺乏癥、粘多糖貯積癥ⅢA型、脊髓型肌萎縮、法布里病等。基因療法主要通過對單基因進行調節，有望對這些疾病進行“一次性治療”效果。
中樞神經系統疾病處于臨床前開發階段的基因療法針對的適應癥中，淀粉樣多神經病、自閉癥、Dravet綜合癥、脆性X染色體綜合征、癲癇等20多種疾病目前沒有正在進行的臨床期在研藥物。其中，癲癇是一種腦部慢性疾病，影響全球約5000萬患者。目前癲癇在藥物層面缺少理想的單藥方案，現有治療選擇較少，總體緩解率不高，因此仍存在未滿足的需求。癲癇目前臨床前在研的基因療法有10款，如Asklepios BioPharmaceutical公司的BNP-TLE、Taysha Gene Therapies公司的TGTX-110、TGTX-103等。
另外值得一提的是，自閉癥的兩款基因療法也在臨床前開發當中。其中，Taysha Gene Therapies與得克薩斯大學西南分校合作，正在研究TSHA-107（TGTX-107），這是一種基于AAV9載體的基因替代療法，用于治療包括自閉癥譜系障礙在內的神經發育障礙。Sangamo Therapeutics與諾華公司合作研究一種基因療法由編碼鋅指蛋白轉錄因子（ZFP-TF）的AAV組成，該病毒可上調未公開基因的表達，該療法使用Sangamo開發的的ZFP-TF基因組調控技術，治療自閉癥譜系障礙、智力障礙和其他神經發育障礙。
根據對載體類型特別是腺相關病毒（AAV）血清型的分析，AAV9是中樞神經系統疾病臨床階段基因療法的重要遞送方式，占比約為27%。公開了載體信息的臨床前中樞神經系統疾病基因療法中，AAV9同樣占據主流地位。AAV9在治療神經系統疾病的治療開發方面占據主要地位的部分原因為：它可以穿越血腦屏障以靶向中樞神經系統，已被證明可以轉染星形膠質細胞和神經元。未來將持續保持在中樞神經系統疾病基因療法遞送中的重要地位。
同時，針對AAV9進行的創新也在不斷進行中，如2021年12月發表于Nature子刊上的研究中，來自加州理工學院的Viviana Gradinaru教授團隊通過對AAV9血清型進行衣殼改造，開發的AAV.CAP-B10變體可高效穿越血腦屏障，靶向神經元，同時降低肝臟富集程度，為腦部疾病提供一種潛在的更安全有效的選擇。
中樞神經系統疾病基因療法治療機理中，主要有兩部分，一部分基因療法導入致病基因的健康拷貝，這部分療法被劃歸為基因替代類；另一部分基因療法旨在表達具有治療益處但與缺陷基因相關性較低的蛋白質，這部分基因療法被劃歸為蛋白表達類。通過對臨床階段公布了治療機理的中樞神經系統疾病基因療法進行分析發現，臨床1期蛋白表達類基因療法的數量相對于2、3期占比有所增加。臨床1期中蛋白表達類占比約為70%，而臨床2、3期中蛋白表達類占比約為17%。
臨床1期中的8款蛋白表達類基因療法有5款針對的適應癥為阿爾茨海默病和帕金森病。阿爾茨海默病和帕金森病的致病機理復雜，復雜機理導致缺乏改變疾病進程的療法。其中，LEXEO Therapeutics開發的LX1001是一種基于AAV的在研基因療法，旨在將保護性載脂蛋白E2（APOE2）基因傳遞到攜帶兩個APOE4拷貝的阿爾茨海默病患者的中樞神經系統中，表達載脂蛋白E2，以阻止或減緩疾病進展，公司預計2022年下半年發布中等劑量隊列（隊列2）的初始數據和隊列1的額外12個月隨訪數據。
中樞神經系統疾病基因療法給藥方式主要分為三大類：腦部注射、鞘內注射和靜脈注射，目前這三類給藥方式在臨床階段的占比并無太大差異。靜脈注射對于遞送載體的要求較高，需要載體可以有效穿越血腦屏障，將藥物遞送至中樞神經系統。腦部和鞘內注射雖然可以直接將療法遞送至中樞神經系統，但如何檢測藥物精準遞送至大腦仍為一大挑戰。
如何實現中樞神經系統疾病的精準遞送仍為業界的一大挑戰，創新輔助技術也在不斷發展。在藥明康德內容部的“迅猛新分子”系列中，AskBio公司中樞神經系統基因療法臨床開發副總裁Amber Van Laar博士表示，通過核磁共振（MRI）成像監測藥物遞送至大腦是一個重大的技術飛躍，它允許神經外科醫師將藥物直接、準確和一致地遞送到受特定疾病影響的腦區。
總結而言，基因療法正在不斷涌現出新的技術，以為廣大中樞神經系統疾病患者群體提供新的治療希望。希望未來能有更多疾病被真正治愈，解決患者未滿足的治療需求。?
參考文獻：
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[14] Goertsen, et al., (2019). AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset. Nature Neuroscience. //doi.org/10.1038/s41593-021-00969-4
