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這幾類常見(jiàn)的心血管病會(huì)遺傳，基因檢測(cè)和家系篩查怎么做

日期:2022-05-19

多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy，HCM）的患病率約為1/500。加之我國(guó)人口基數(shù)大，而此類疾病又呈現(xiàn)家族聚集性，因此單基因遺傳性心血管疾病患者總數(shù)龐大，且涉及對(duì)患者整個(gè)家族的影響，不容小覷。

基因診斷不僅有助于患者及其親屬的早期診斷和鑒別診斷，還對(duì)預(yù)后、危險(xiǎn)分層、治療策略制定、遺傳篩查以及選擇性生育等有重要的指導(dǎo)作用。本文帶大家一起了解常見(jiàn)單基因遺傳性心血管疾病的類型及常見(jiàn)心肌病的基因檢測(cè)要點(diǎn)。

常見(jiàn)的單基因遺傳性心血管疾病

常見(jiàn)心肌病的基因檢測(cè)要點(diǎn)

（一）擴(kuò)張型心肌病（Dilated cardiomyopathy，DCM）

1. 遺傳特性

30%~50%的DCM患者有基因突變和家族遺傳背景；80%~90%為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳或X-連鎖隱性遺傳。目前特發(fā)性DCM約有60個(gè)致病基因，主要包括細(xì)胞骨架蛋白、肌絲蛋白、核外膜蛋白及離子通道蛋白。

2. 指南推薦：2019年《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》

伴有典型心臟傳導(dǎo)疾病（如一度、二度或三度傳導(dǎo)阻滯）和/或具有過(guò)早猝死家族史的DCM患者，行LMNA和SCN5A基因檢測(cè)。
特定突變檢測(cè)推薦用于家族成員及其他相關(guān)親屬。
基因檢測(cè)可能有益于家族性DCM患者明確診斷，識(shí)別心律失常和綜合表型高風(fēng)險(xiǎn)成員，開(kāi)展家族成員篩查，幫助制訂家族性管理方案。
指南將DCM相關(guān)的14個(gè)致病基因納入臨床篩查范疇，如表1所示。

表1 擴(kuò)張型心肌病相關(guān)遺傳基因

（二）HCM

1. 遺傳特性

HCM是青年猝死的常見(jiàn)原因，心源性猝死可能為臨床首發(fā)癥狀。HCM的整體成年人群患病率約為0.2%；50%先證者有家族史，遺傳方式為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳。

目前推測(cè)HCM至少存在30個(gè)基因1500種突變，以編碼肌小節(jié)蛋白基因突變最為常見(jiàn)，其中β肌球蛋白重鏈基因（MYH7）、肌球蛋白結(jié)合蛋白（MYBPC3）和肌鈣蛋白T（TNNT2）是三種最常見(jiàn)的HCM易感基因，其突變率分別達(dá)40%、40%和5%。

MYH7基因突變大多具有相對(duì)惡性表型，外顯率較高，癥狀較明顯，發(fā)病年齡較輕（＜40歲），且預(yù)后較差；MYBPC3基因突變則表現(xiàn)為良性病程進(jìn)展，無(wú)嚴(yán)重臨床癥狀，且首次發(fā)作年齡大部分在40~50歲；TNNT2基因突變有較高的猝死率。

不同基因突變所致HCM的嚴(yán)重程度及預(yù)后明顯不同；相同致病基因不同突變位點(diǎn)的HCM患者，其臨床表型也存在明顯差異；相同致病基因及突變位點(diǎn)的HCM患者，其臨床表型仍可有顯著差異。

2. 指南推薦

（1）《2020 AHA/ACC肥厚型心肌病診治指南》

建議所有HCM患者進(jìn)行基因檢測(cè)和遺傳咨詢，這是管理HCM的基石之一。
基因檢測(cè)可幫助明確遺傳病因并進(jìn)行家系管理，指南推薦含有8個(gè)肌節(jié)基因（MYBPC3、MYH7、TNNI3、TNNT2、TPM1、MYL2、MYL3和ACTC1基因）的檢測(cè)組合作為首選。若不能發(fā)現(xiàn)致病變異，可考慮全外顯子測(cè)序。
對(duì)于檢出臨床意義未明的基因突變患者，應(yīng)對(duì)其家庭成員進(jìn)行基因檢測(cè)，可幫助重新分類突變等級(jí)。對(duì)于已經(jīng)報(bào)告的變異，應(yīng)每2~3年重新進(jìn)行其致病性評(píng)估。

HCM基因檢測(cè)流程

（2）2019年《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》

有30多個(gè)基因與HCM相關(guān)，10位點(diǎn)是明確致病基因，分別編碼粗細(xì)肌絲和Z盤(pán)結(jié)構(gòu)蛋白。攜帶≥2個(gè)肌小節(jié)致病基因突變，增加患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。
指南將HCM相關(guān)的致病基因納入臨床篩查范疇，如表2所示。

表2 肥厚型心肌病相關(guān)遺傳基因

3. HCM基因篩查的獲益和局限性

獲益：對(duì)臨床診斷不確定者，可有助于明確診斷；發(fā)現(xiàn)家族中HCM高風(fēng)險(xiǎn)成員；為明確HCM潛在發(fā)病機(jī)制提供思路。
局限性：檢測(cè)結(jié)果不確定性；未能檢測(cè)所有致病突變，并非所有臨床診斷HCM的個(gè)體均攜帶已知的變異；檢測(cè)結(jié)果不能直接指導(dǎo)治療；檢測(cè)結(jié)果不能用于預(yù)測(cè)發(fā)病年齡或臨床預(yù)后。

4.兒童篩查HCM的建議

重視家族成員中兒童的基因檢測(cè)、遺傳咨詢、教育和心理學(xué)評(píng)估，包括體格檢查、超聲心動(dòng)圖和心電圖等，具體評(píng)估策略因年齡變化。＜12歲的家庭成員，當(dāng)同時(shí)存在以下情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行心血管評(píng)估：早發(fā)左心室肥厚或HCM相關(guān)猝死家族史、劇烈運(yùn)動(dòng)的競(jìng)技運(yùn)動(dòng)員；12~18歲的家庭成員，每12~18個(gè)月評(píng)估一次；18歲以上的家庭成員，每5年評(píng)估1次，或者根據(jù)癥狀變化制訂相應(yīng)的評(píng)估策略。

（三）致心律失常性右室心肌病（ARVC）

1. 遺傳特性

目前報(bào)道ARVC存在400個(gè)基因1400種突變，以編碼橋粒蛋白基因發(fā)生突變最為常見(jiàn)，其中橋粒斑蛋白（DSP）、橋粒斑菲素蛋白2（PKP2）、橋粒芯蛋白2（DSG2）、橋粒膠蛋白2（DSC2）和連接橋粒斑珠蛋白（JUP）是常見(jiàn)的易感基因。

2. 指南推薦：2019年《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》

檢出致病基因突變是ARVC的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，患者發(fā)現(xiàn)致病基因突變，結(jié)合臨床表型，可以幫助確診和鑒別診斷，先證者未檢出致病基因突變，不能完全排除遺傳致病。

攜帶基因突變患者比未攜帶者預(yù)后差；攜帶≥2個(gè)基因突變患者易發(fā)生室速/室顫，且左室功能障礙、心力衰竭和心臟移植比例較高。

攜帶TMEM 43基因p.S358L突變的成年男性和30歲以上女性，植入埋藏型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）作為一級(jí)預(yù)防，可提高生存率。

指南建議將一些ARVC致病基因納入臨床篩查范疇，如表3所示。

表3 致心律失常性右室心肌病相關(guān)遺傳基因

（四）代謝性心肌病

代謝性心肌病，如糖原代謝疾病、脂肪酸氧化代謝疾病、溶酶體疾病以及線粒體疾病，被認(rèn)為是最常見(jiàn)的四大類，另外還包括氨基酸代謝疾病、過(guò)氧化物代謝疾病等其他類型。

小結(jié)

相比其他的遺傳疾病，單基因遺傳性心血管病的致病基因更加明確，基因診斷可以作為臨床診斷的有力輔助，查明致病基因。致病基因不同，預(yù)防形式和治療手段都有很大區(qū)別。盡早診斷，盡早治療可以非常有效地控制疾病進(jìn)展或并發(fā)癥，并更好地改善癥狀，大幅減少發(fā)病率和死亡率。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組, 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)精準(zhǔn)心血管病分會(huì), 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南[J]. 中華心血管病雜志, 2019,47(3):175-796.

[2] 吳桂鑫, 鄒玉寶, 康連鳴, 等. 《2020年AHA/ACC肥厚型心肌病診斷及治療指南》解讀[J]. 中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志, 2020,20(6):3594-3597.

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