??醫療器械臨床試驗是醫療器械管理的重要組成部分，世界主要國家和地區均發布了相關法規文件。我國新修訂《醫療器械臨床試驗質量管理規范》已于5月1日施行。梳理對比美國、歐盟、日本、韓國等國家和地區以及國際醫療器械監管者論壇（IMDRF）、國際標準化組織（ISO）醫療器械臨床試驗質量管理規范（以下簡稱醫療器械GCP）的相關要求，可為業內人士深入理解醫療器械GCP提供參考，推動我國新修訂《醫療器械臨床試驗質量管理規范》順利施行。

??國際醫療器械GCP概述

??美國針對醫療器械GCP制定了各類指導文件，具有較好操作性。1938年，美國國會通過《聯邦食品、藥品和化妝品法案》，將醫療器械納入管理規范。1962年，《美國Hefauver-Harris藥品修正案》對臨床試驗管理進行了規范。1976年，《美國醫療器材修正案》出臺，賦予美國食品藥品管理局（以下簡稱FDA）醫療器械監管職權。在醫療器械臨床試驗管理中，FDA對研究的安全性以“重大風險（SR）”和“非重大風險（NSR）”表示。如果倫理委員會（IRB）認為臨床試驗申辦者屬于NSR，則不需要通過FDA，可直接開始研究；如果IRB認為NSR試驗實際上為SR試驗，則必須將其決策通知研究者和申辦者。在美國，臨床試驗申辦者必須說明醫療器械新產品的安全性和有效性，屬于第三類醫療器械的，還需要通過臨床試驗醫療器械豁免（IDE）或上市前許可申請（PMA）；臨床研究可在美國本土之外進行。但實際上，在美國很少有醫療器械臨床試驗被豁免。美國醫療器械GCP相關法規和文件較多，集中用于規范醫療器械臨床試驗人類受試者保護（知情同意）、機構審查委員會，還要各類技術指南。

??歐盟新版醫療器械法規（MDR）和體外診斷器械法規（IVDR）旨在確保所有醫療設備（MD）和體外診斷器械（IVD）產品和程序的安全性。歐盟關于醫療器械臨床試驗的規定主要見于臨床評價制造商和公告機構指南，包括醫療器械指令93/42/EEC和90/385/EEC、醫療器械第2017/745號法規、歐盟醫療器械第四版臨床評價MEDDEV 2.7/1 Rev.4指導原則、醫療器械的人類受試者臨床研究-臨床試驗質量管理規范（ISO 14155：2020）、體外診斷醫療器械使用人體樣本進行臨床性能研究良好研究質量管理規范（ISO 20916：2019）等。歐盟各成員國根據本國的不同要求，對醫療器械GCP作出特別規定和適用。

??日本《藥事法》規定進行臨床試驗以收集申請批準醫療器械制造（進口）時應提交的材料時，要求臨床試驗受托機構等必須遵守的委托等標準，并根據《關于醫療器械臨床試驗實施的標準》，提出在倫理考慮的基礎上科學地、適當地實施臨床試驗的標準。2005年3月，厚生勞動省發布《醫療器械臨床試驗標準省令》，以提高醫療器械臨床試驗質量和所獲得數據的可靠性等，全面審查醫療器械臨床試驗實施標準。

??韓國《醫療器械法》及實施細則規定了醫療器械臨床試驗相關要求，并在附件《醫療器械臨床試驗管理規范》中規定了醫療器械臨床試驗基本文件的具體類型，以及臨床試驗各階段基本文件的保管方法、不同文件的管理負責人等，以確保臨床試驗基本文件正確管理。同時，韓國還有《醫療器械臨床試驗基本文件管理規定》《醫療器械臨床試驗管理標準》《關于批準體外診斷醫療器械臨床試驗方案的規定》《體外診斷醫療器械臨床試驗基本文件管理規定》等文件。

??IMDRF將醫療器械臨床試驗定義為評價醫療器械安全性、臨床性能和/或有效性，在一例或多例受試者中開展的系統性的試驗或研究。醫療器械臨床試驗包括可行性試驗、為獲得上市批準而進行的試驗，以及在獲批上市后開展的試驗。IMDRF相關文件規定了嚴重不良事件和可能導致嚴重不良事件的器械缺陷，作出了要求上報對象各國監管部門 、上報時限、強制要求上報內容等規定。2017年10月，中國國家藥監局醫療器械技術審評中心提出“醫療器械臨床評價研究”的新項目建議，在IMDRF第13次管理委員會會議上立項，并成立由中國藥品監管部門擔任工作組主席的IMDRF醫療器械臨床評價工作組。IMDRF第16次管理委員會會議批準“醫療器械臨床評價”協調項目成果文件“臨床證據–關鍵定義和概念”“臨床評價”“臨床試驗”，并在IMDRF官方網站公開發布。

??ISO（國際標準化組織）是由各國標準化團體（ISO成員團體）組成的國際聯盟。ISO 14155《醫療器械臨床試驗管理規范》于2020年進行最新修訂，GCP實踐原則以及臨床試驗設計、實施和報告方式保持不變，主要變化是納入GCP原則的摘要部分、臨床質量管理、基于風險的監查 、統計學考量、倫理委員會指南等。ISO 14155《醫療器械臨床試驗管理規范》強調在整個臨床試驗過程中加強風險管理（計劃審議結果），闡明該標準中要求對不同臨床開發階段的適用性，納入臨床試驗核查指南。此外，該標準還設置了臨床試驗方案（CIP）、研究者手冊（IB）、病例研究報告（CRF）、臨床試驗報告四個規范性附錄，以及臨床試驗基本文件、不良事件分類、倫理委員會職責、ISO 14971在臨床試驗中的應用、臨床開發階段、臨床試驗核查六個資料性附錄，對醫療器械GCP進行了較系統的規定。

??我國已在頂層規劃了醫療器械臨床管理制度 。2004年1月，國家藥監部門發布《醫療器械臨床試驗規定》；2016年6月，原《醫療器械臨床試驗質量管理規范》實施，臨床試驗管理更加科學；2017年10月，中辦、國辦印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新網的意見》，對臨床試驗管理改革提出總體規劃；2017年11月，《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》發布，對承擔醫療器械臨床試驗的機構作出相關規定。2021年6月1日起施行的新修訂《醫療器械監督管理條例》，增修訂臨床管理相關條款，明確臨床試驗審批時限等內容，我國醫療器械臨床管理法規體系逐步健全。今年5月1日起施行的新修訂《醫療器械臨床試驗質量管理規范》，明確各相關方職責，優化相應規定，體現最新監管要求；將體外診斷試劑臨床試驗納入醫療器械GCP統一管理，使我國醫療器GCP管理更趨完善。

??國際醫療器械臨床試驗管理制度比較

??國際上，醫療器械臨床試驗管理遵循一定公認原則，不同國家和地區對于臨床試驗質量管理體系、臨床試驗不良事件報告、臨床試驗監管有不同要求。

??公認原則?美國、歐洲、日本、澳大利亞等國家和地區建立了醫療器械臨床試驗管理制度，根據國家和地區實際，不同程度地建立了相關文件。總體來看，遵循公認的倫理原則，參照ISO 14155，通過IMDRF等機構協調。

??從各國適用看，歐盟要求，開展醫療器械（非體外診斷試劑）臨床試驗須遵守ISO 14155要求；開展體外診斷試劑臨床試驗，除遵守ISO 14155要求外，還須遵守ISO 20916要求。其他國家和地區也不同程度對上述標準進行了轉化和適用。

??臨床試驗質量管理體系?美國FDA沒有頒布獨立的醫療器械臨床試驗質量管理體系文件。美國FDA認為，臨床試驗用產品可以豁免生產質量管理體系要求，因為臨床試驗用產品往往不是終產品，生產體系內也不包含臨床試驗管理體系，但在ICH E6（R2）中提出，臨床試驗應有獨立的質量管理體系。

??歐盟對申辦方的臨床試驗質量管理體系的規定屬于質量管理體系的一部分，在《ISO 20916》中“作為對制造商質量體系審查的一部分，公告機構須對制造商記錄的臨床數據評價規程的建立、維護和應用進行評估。”“臨床性能研究的質量保證和質量控制可以整合到申辦者的整體質量管理體系中”。歐盟尚未對質量管理體系認證以及認證部門有明確規定，作為質量體系的一部分，生產商應向認證機構提交關于其質量管理體系的評估申請，并由公告機構進行審查。

??在日本，醫療器械生產企業的一般臨床試驗的標準操作程序是企業質量管理體系的一部分，臨床試驗質量體系不需要認證。

??我國新修訂《醫療器械臨床試驗質量管理規范》規定，醫療器械臨床試驗的申辦者應當建立覆蓋醫療器械臨床試驗全過程的質量管理體系，確保醫療器械臨床試驗符合相關法律法規，保護受試者權益和安全。強調申辦者的主體責任，體現了全生命周期理念。

??臨床試驗不良事件報告制度?各個國家和地區普遍建立了醫療器械上市前不良事件報告制度。美國《臨床研究者、申辦方和IRB指南向IRB報告不良事件——改善人類受試者保護》規定了向機構審查委員會（IRB）提交非預期問題報告（包括某些不良事件報告）的要求。根據21 CFR 812.3，試驗性器械豁免（IDE）法規將非預期器械不良反應（UADE）定義為：任何在研究計劃或申請（包括補充計劃或申請）中未曾確定反應、問題或死亡的性質、嚴重性或發生率的，由器械引起或與之相關的健康或安全性嚴重不良事件（SAE）或者任何危及生命的問題或死亡，或者任何其他未預期的涉及受試者的權利、安全或福利的器械相關嚴重問題。UADE必須由臨床研究者向申辦方和審評倫理委員會報告。不良事件（AE）、器械不良反應（ADE）、嚴重不良事件（SAE）上報地區范圍為美國及美國以外地區。

??歐盟要求申辦者對不良事件進行分類，并對臨床試驗開展持續的安全性評價。澳大利亞規定，不良事件報告應明確事件來源（調查、自發、其他）。日本規定，主要研究者報告SADE、其他SAE和器械缺陷，申辦方報告USADE、SADE、可能導致SAE的器械缺陷。

??我國新修訂《醫療器械臨床試驗質量管理規范》明確了不良事件和嚴重不良事件的定義，完善相應安全性信息的報告流程和時限；規定嚴重不良事件的報告主體為申辦者，對于安全特性尚未盡知的醫療器械，申辦者應盡早發現安全信號，及時采取風險管控措施。

??臨床試驗監管?美國FDA生物研究核查（BIMO）項目始自1977年，用于核查臨床研究（藥物、生物制品、醫療器械及食品）的法規符合性。評估臨床試驗實施的法規符合性核查對象包括申辦者或合同研究組織（CRO）、臨床研究者、非臨床研究的實驗室。臨床數據造假在美國是嚴重的違法行為，美國FDA可對臨床研究中的違規行為采取行政/民事/刑事處罰措施。

??歐盟GCP檢查可能在以下任何情況下進行：在進行臨床試驗之前、期間或之后，作為驗證上市許可申請的一部分；作為許可授予之后的措施。

??日本由厚生勞動省或日本藥品與醫療器械管理局實施相關GCP檢查。GCP檢查分為GCP現場檢查、文件符合性檢查，新冠肺炎疫情發生后還新增了遠程檢查形式。

??我國《醫療器械臨床試驗現場檢查要點》《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》對GCP檢查提出要求，判定結果分為符合要求、存在真實性問題、存在合規性問題。我國目前實行醫療器械臨床試驗管理雙備案制（即臨床試驗機構備案和臨床試驗項目備案），相應實施臨床試驗機構檢查和臨床試驗項目檢查雙檢查制。新修訂《醫療器械監督管理條例》建立了雙罰制，對違反臨床試驗管理相關要求的，不僅處罰到單位，而且處罰到人，并加大懲處力度，在一定年限內禁業/不受理注冊申請。

??國際體外診斷試劑管理制度比較

??從國際醫療器械GCP管理實踐看，體外診斷試劑和其他醫療器械在臨床試驗管理上存在較大差異，知情同意、樣本管理和使用等方面都有其特殊性。

??歐盟有專門的體外診斷試劑標準用來規范體外診斷試劑臨床試驗和臨床試驗質量管理規范。美國有專門針對體外診斷試劑知情同意的指南。我國新修訂《醫療器械臨床試驗質量管理規范》適應體外診斷試劑監管需求，將體外診斷試劑臨床試驗質量管理要求納入其中，體現臨床試驗質量管理理念與要求的一致性；同時考慮體外診斷試劑臨床試驗實施的特殊情況，提出部分適用性條款，增強規范的可操作性。

??對于知情同意和樣本管理，美國《使用不可識別個體的剩余人體樣本進行體外診斷試劑研究知情同意指南》提出，如果體外診斷試劑臨床試驗是合法的，FDA對臨床研究人員、申辦者和倫理委員會的知情同意要求行使執法自由裁量權已執行且符合相關要求 。

??歐盟議會和理事會關于體外診斷醫療器械第2017/746號法規序言第74條要求，必須說明使用剩余標本的 性能研究不需要授權批準。關于數據保護的一般要求和其他附加要求以及適用，根據各個國家和地區法律（如倫理審查）執行的流程要求，應繼續適用于所有性能研究，包括使用剩余樣本的研究。

??韓國體外診斷實際臨床試驗使用的樣本通常是為進行臨床試驗而單獨收集的樣本。

??在澳大利亞和日本，體外診斷試劑臨床試驗原則上應使用新鮮樣本（病理學上是固定檢體或石蠟包埋組織檢體等），如果難以確保足夠數量的新鮮樣本，可以使用保管樣本，但有相應的倫理審查規定；知情同意不必個人一一確認知情。

??我國新修訂《醫療器械臨床試驗質量管理規范》明確，醫療器械臨床試驗機構應當建立生物樣本管理制度。同時，該文件對生物樣本管理和使用授權作出規定，要求生物樣本采集、處理、保存、運輸、銷毀等應符合臨床試驗方案和相關法律法規。

??新修訂《醫療器械臨床試驗質量管理規范》借鑒國際監管制度，吸取先進管理經驗，其施行有助于加強我國醫療器械臨床試驗管理，維護受試者權益和安全，保證醫療器械臨床試驗過程規范，結果真實、準確、完整和可追溯。