本文選自附件5

預充式導管沖洗器技術審評要點

本審評要點旨在指導注冊申請人對預充式導管沖洗器產品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本審評要點是對預充式導管沖洗器產品的一般要求，不包含臨床評價內容，注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

一、適用范圍

本審評要點適用于預充式導管沖洗器產品注冊。

“預充式導管沖洗器”又名“預沖式沖管注射器”。通常由外套、芯桿、活塞、錐頭護帽和預充0.9%氯化鈉注射液組成，經濕熱滅菌。常見適用范圍：用于不同藥物輸注治療的間隙，封閉、沖洗導管的管路末端。

按現行《醫療器械分類目錄》，該類產品分類編碼為14-16-03，管理類別為Ⅲ類。

二、基本要求

該產品在我國按照Ⅲ類醫療器械管理。相關文件專門規定：為保證產品的安全性，該產品生產過程除須符合《醫療器械生產質量管理規范》及相關規定外，其預充氯化鈉注射液的生產灌裝過程還應同時符合《藥品生產質量管理規范》的有關規定；產品中預充的氯化鈉注射液應取得我國的藥品批準證明文件，并符合《中華人民共和國藥典》關于氯化鈉注射液的檢驗要求。

（一）我國適用指導原則及適用情況

見附錄1。

（二）我國適用標準及適用情況

見附錄2。

此外，申報文件還可以參考的文件包括：《醫療器械分類目錄》2017版、《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2021年第121號）、《關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告》（2021年第73號）等。

三、風險管理

產品首先應通過安全設計和生產消除或適當降低風險；必要時，應對無法消除的風險采取充分的防護措施（包括必要的警報），保證每個危險（源）相關的剩余風險和總體剩余風險是可接受的。

關注根據申報資料能否判斷在正常使用條件下，申報產品所有已知的、可預見的風險以及任何不良副作用為最小化且可接受，其性能帶來的受益大于風險。

四、產品研究

（一）通用要求

所有申報文件的格式和內容，應符合《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2021年第121號）》文件的要求。

根據《醫療器械分類目錄》關注所申報產品管理類別、分類編碼填寫是否正確。關注研發歷程和參考同類/前代產品情況，對于同類產品，判斷選擇其作為研發參考的理由是否充分。對于存在多種型號規格的產品，應當關注各型號規格的區別。根據《醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告》（2017年第187號）文件內容，關注是否屬于同一注冊單元。

對于進口產品，需關注是否提供了產品在境外上市情況的有關信息，是否有不良事件或召回等情形。

（二）產品技術要求和檢測

產品技術要求的制定應符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的法規要求。申請人應根據產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與檢驗方法。除外一次性使用輸注器具產品制定技術要求的常見內容，還建議注意以下部分：

1. 產品組成與申請表和說明書等處一致。

2. 產品中氯化鈉溶液應符合《中國藥典》氯化鈉注射液項下所有要求，包括裝量、不溶性微粒、可見異物等。檢測方法應采用中國藥典規定方法。

3. 產品中如果添加防腐劑等成分，應說明并補充相應的要求，論證其安全性。若注射器等組件在灌裝氯化鈉注射液前采用環氧乙烷滅菌，建議增加對產品環氧乙烷及其降解產物的限量控制。

4. 考慮到可見異物等性能指標與產品裝量有關，建議選擇最大容量產品作為典型性產品進行全項目檢測，其他型號進行差異化檢測。

（三）實驗室研究

除外一次性使用輸注器具產品常見實驗室研究內容外，需要提供藥物相容性研究資料，大致如下：

1. 藥物相容性研究

該產品外套、芯桿、錐頭護帽材質通常為聚丙烯，活塞材質常見為溴化丁基橡膠或氯化、鹵化丁基橡膠活塞。這些與液體接觸部件在產品中類似氯化鈉注射液的包裝。根據《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》規定，要求申請人提供氯化鈉注射液和上述與液體接觸部件的藥物相容性研究文件。建議使用全譜掃描方法進行觀察，確定與液體接觸部件是否有進一步降解物和新的物質產生。經過總結得出與液體接觸部件是否適用于藥品，進而保證產品安全性和有效性的結論。通常選擇單位毫升藥液和與液體接觸組件的面積和克重最大的型號作為藥物相容性研究的典型性型號，申請人應對此作出專門的說明，并根據典型性型號的檢測結果，推算本注冊單元所有型號的安全性。在計算浸出物AET限值的時候，應考慮臨床使用的最大量，申報產品每日用量宜不低于5支，氯化鈉注射液用量宜不低于20 mL。

1.1 提取試驗

首先提供與液體接觸部件原材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）組分信息，采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對與液體接觸部件材料進行的提取試驗研究；對可提取物（與液體接觸部件材料中溶出的添加物、單體及其降解物等）進行初步的風險評估并明確潛在的目標浸出物，指導后續的浸出物研究（遷移試驗）。

依照與液體接觸部件原材料組分信息，進行適宜的與液體接觸部件材料樣品前處理，至少使用0.9%氯化鈉注射液作為提取溶劑，可適當增加酸性緩沖液、堿性緩沖液和乙醇水等作為提取溶劑。確定合適的提取條件（應比滅菌條件更苛刻，提取溫度優先選擇在滅菌溫度基礎上適當增加）和分析方法，對揮發性有機物、半揮發有機物、不揮發物、元素分析等開展提取試驗研究，對在提取試驗研究中獲得的高于分析評價閾值（AET）水平的可提取物進行鑒別，預測潛在的可浸出物，包括單體、起始物質、殘留物、降解物質、添加劑等。從而對可提取物進行初步的風險評估并預測潛在的浸出物。當研究發現產品中可能存在特殊關注物質時（如多環芳烴、亞硝胺等），應開發高靈敏度的專屬的并滿足更低的檢測限和定量限的檢測方法對其進行檢測及安全性評估。

1.2 相互作用研究

包括遷移試驗和吸附試驗。遷移試驗用于考察從與液體接觸部件材料中遷移并進入制劑中的物質。吸附試驗則用于考察由于與液體接觸部件吸附可能引發的活性成分或功能性輔料含量的下降。通過加速和/或長期穩定性試驗（注意氯化鈉注射液應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物的檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物信息及與液體接觸部件材料對氯化鈉注射液的吸附數據。通常以長期穩定性試驗觀察結果為準。

一般選擇按正常條件生產、包裝、放置的產品，相互作用研究考察項目可分為物理、化學、生物等幾個方面。至少采用3批產品進行研究。

1.2.1 遷移試驗

應根據提取試驗中獲得的可提取物信息設定潛在的目標浸出物，以及在放置過程中，與液體接觸部件材料成分中的降解物質或其他新生成物質。從而獲得與液體接觸部件材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）在0.9%氯化鈉注射液中出現的浸出物信息。考察時間點根據上述指導原則和長期穩定性試驗進行設置（如0、3、6、9、12月等），至少應包括起點和終點，中間點可適當調整。提供聚丙烯、溴化丁基橡膠中各種添加劑，在上述考察時間點的浸出試驗結果分析與安全性評價文件。在遷移試驗中應對高于分析評價閾值（AET）水平的相關浸出物進行鑒別、定量，并評估浸出物的安全性。

1.2.2 吸附試驗

通常可選擇留樣試驗的考察時間點（如0、3、6、9、12月等），按照中國藥典氯化鈉注射液項目進行檢驗，觀察與液體接觸部件對0.9%氯化鈉注射液的吸附。

1.2.3 安全性研究

根據提取試驗獲得的可提取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息，進行安全性分析。

可以通過文獻及毒性數據庫查詢相關的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE），或參考GB/T 16886.17文件推導合理的TI值。如果文獻及毒性數據庫無相關浸出物的毒性資料，也未采用相應的浸出物進行安全性研究，則可依據安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT），評估浸出物是否存在安全性風險。

2. 微生物侵入試驗

該產品通常依靠護帽、活塞、外套來保證無菌狀態，對此補充微生物侵入試驗文件，建議至少選擇新生產的產品、到達長期實時老化有效期產品分別進行密封性驗證試驗，考慮檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。微生物挑戰法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養基種類和暴露時間等，結果判斷應有正當的依據。

3. 有效期研究

產品有效期應結合長期實時老化有效期驗證、藥物相容性研究和微生物侵入試驗結果來共同確認。長期實時老化驗證報告中，按照中國藥典對藥物制劑穩定性試驗和0.9%氯化鈉注射液的規定，提供各時間點技術要求中包括氯化鈉注射液全部要求在內的與有效期相關條款的檢測報告。

4. 其他研究

按照一次性使用輸注器具產品常見研究內容要求，提供生物相容性評價研究、滅菌工藝研究、包裝研究等文件，以證明產品是否具有可接受的穩定性，使用性能、安全和無菌保證水平是否能夠確保。

五、臨床研究

目前該產品未列入《免于臨床評價醫療器械目錄》，按照《關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告》（2021年第73號）的要求，提供臨床評價資料。

六、說明書

關注是否提供了擬申報范圍內的所有規格型號產品的說明書，或是否覆蓋產品所有組成部分。

說明書和標簽中產品適用范圍應與臨床評價內容一致。若預期用于沖洗中心靜脈導管或經外周中心靜脈導管，需在說明書中給出其與預期沖洗導管的兼容性的說明或警示。注意事項中補充“該產品的使用需符合靜脈治療護理技術操作規范”。產品外包裝不能證明為無菌屏障的，應在注意事項中列明“不得將本產品置于滅菌界面或無菌環境”。

七、其他

除外一次性使用輸注器具產品常見原材料要求，境內產品氯化鈉溶液應提供我國藥品注冊證，進口產品的氯化鈉注射液應提供在原產國（地區）上市證明文件。

聚丙烯原材料建議提供符合聚丙烯輸液瓶藥品包材標準YBB00022002-2015中適宜項目、YY/T 0242規定項目的檢測報告。活塞建議提供符合預灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞標準YBB 00082004-2015或預灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞標準YBB 00072004-2015、注射液用鹵化丁基橡膠活塞標準YBB 00042005-2015全部項目的檢測報告。如申報產品聚丙烯原材料、活塞取得相應藥包材證明文件，建議提供。

附錄1

指導原則適用情況?

附錄2

標準適用情況