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2022年，涉及數億高血壓患者的經皮去腎交感神經術（percutaneoustransluminalablationofrenalnerves,RDN）市場進入臨床角逐階段。
3月24日，魅麗緯葉RDN多中心、隨機、平行對照注冊臨床試驗完成臨床試驗入組。臨床試驗主要研究者由北京安貞醫院周玉杰副院長擔任，周玉杰副院長表示：“高血壓是全球第一和第二致死原因的獨立發病因素，一旦確診需要終身服藥，給病患帶來無盡的痛苦，我們每天在急診中心和病房都能看到因高血壓引起的心腦腎的并發癥，給醫生和患者及家屬帶來極大的困難和挑戰，而聯合用藥也有很多藥物的副作用，所以非藥物治療是臨床一直長期尋找的方法。魅麗緯葉是在幾代產品之上的全新優化設計，無論從理論上還是實踐上都達到了國際上最優化的程度，得到非常理想的結果，給復雜疑難患者帶來新的希望。”
他表示該注冊研究是迄今為止心血管介入器械中最為嚴格、高質量的研究之一，傾注了臨床專家、研發技術團隊數年來的共同心血，是心血管介入器械領域國內技術和產品超越國際的逐步印證。
高血壓是全世界死亡和疾病的一大因素，會顯著加劇罹患心臟、大腦和腎臟疾病的風險。全球患者基數超過10億的高血壓市場過去缺乏綜合治療手段，由于很多高血壓患者需要終身服用降壓藥，而且降壓藥給患者帶來的不適可能比高血壓本身更嚴重[1]，因此，高血壓患者用藥依從性的情況始終很差，WHO公布的全球控制率只有14%。
RDN這一突破性療法是高血壓治療領域唯一的微創介入療法，高血壓患者血壓下降10mmHg，腦血管意外降低55%，心血管意外降低33%。RDN有望把高血壓患者血壓降到正常，讓患者不吃藥，或者少吃藥，降低20mmHg即可大大減少心腦血管病的發生概率。
一旦產品上市有望打開數百億美元市場，RDN被美敦力看作是未來重要的收入增長引擎之一，美國BoFA市場分析預測，按照美敦力1.4-1.5萬美元的平均銷售價格計算，僅美國RDN的潛在市場估算達680億美元。國內這一賽道也吸引了近20億的融資，多家企業布局這一賽道。
在這個潛力市場，國內企業和進口企業齊頭并進。在中國進行臨床試驗的產品中，除了美敦力，國內企業魅麗緯葉獨辟蹊徑開創的新一代RDN技術同樣獲得了FDA突破性設備認證（BreakthroughDeviceDesignation），在國內也進入了創新醫療器械特別審批通道。
新一代的RDN產品國內臨床試驗入組完成意味著我國超過2億高血壓患者有了新的降壓治療選擇，為數以億計的高血壓患者帶來了長期、穩定控制血壓的新希望，降低高血壓對心臟、腎臟、腦和血管等靶器官的影響。
RDN行業的發展曾一波三折，魅麗緯葉如何熬過了行業低谷期，并且為RDN行業帶來新的突破？
?RDN重獲認可，
導管貼靠性和操作智能成為關鍵點
許多研究表明，抑制交感神經過度激活被認為是治療難治性高血壓及其并發癥的一個重要靶點。基于導管的RDN可阻斷傳出交感和傳入感覺神經通路，從而在頑固性高血壓患者中實現具有臨床意義的收縮壓和舒張壓降低。
魅麗緯葉為何看好RDN治療高血壓賽道。這個問題魅麗緯葉創始人曹紅光被多次問起，他都表示，選擇投身這一領域的理由不復雜。在創立魅麗緯葉之前，和東南大學附屬中大醫院院長、中國科學院院士、介入醫學專家滕皋軍教授、首都醫科大學附屬北京安貞醫院副院長周玉杰教授等多位專家交流的過程中，看到這一療法被臨床專家看好，上述專家也為魅麗緯葉的成立和基于臨床需求的產品設計改良提供長期指導和支持。
“但他很少會對別人說，其實他很早致力于神經調控方面的技術，早在上世紀80年末他就開始研發神經調控技術。甚至做過帕金森、人工耳蝸等產品。” CEO陳海東補充道。
臨床專家的支持和技術驅動讓曹紅光決定投入到這一領域。
2014年之前，RDN曾受到全球多家巨頭關注和布局，美敦力和波士頓科學都相繼通過并購布局這一市場。國際上為布局RDN這一技術產生的并購交易超過50億美元。
但2014年RDN發展遭受重創。讓行業對RDN喪失信心的原因在于，由美敦力主導的SYMPLICITY HTN-3 產品臨床試驗RDN降壓未達到主要療效終點。臨床結果顯示，手術組的患者收縮壓下降了14 .1mmHg，而假手術患者的收縮壓下降了11.7mmHg，這個結果給RDN這種新興療法沉重打擊。
雖然在當時尚不清楚是RDN的失敗還是美敦力產品的失敗，但對于RDN是否能真正治療高血壓，一時眾說紛紜。
在美敦力SYMPLICITY-HTN-3失敗的基礎上，行業對RDN的認識更加深入。后續對HTN-3結果分析和討論提示了這項研究一些缺陷，例如不穩定的降壓藥物的使用和缺乏對藥物依從性監測、消融點少與不徹底、入組人群中種族差異、術者缺乏導管操作經驗、單一/未優化的消融器械等[2]。
發展中的低谷并未扼殺RDN行業，調整后RDN行業在2017年再現曙光，在2020年卷土重來。
2015年，美敦力在新的4電極消融技術平臺上調整了試驗設計，隨即開啟了新的SPYRAL HTN-ON MED、SPYRAL HTN-OFF MED試驗。2017年公布的早期臨床試驗效果積極，行業再現曙光。2020 年 6 月 19 日，歐洲經皮心血管介入大會電子課程（PCR e-Course ）公布的數據顯示，使用Symplicity 系統對難以控制的高血壓患者行RDN可在三年內保持血壓的降低，且降壓效果不受抗高血壓藥物的影響。證實了美敦力的 RDN 系統在真實世界中針對血壓控制不佳患者的長期降壓安全性和有效性。
?RDN技術流派劃分，
新一代技術引領行業發展
在RDN行業發展的起伏中，行業對于什么樣的RDN產品能夠實現有效消融和降壓也逐漸形成共識。
1、 消融電極與組織良好和穩定的接觸，也就是良好的貼壁性是提升消融效果的關鍵；
2、 適當的能量、穩定的能量場釋放才能保證消融的效果；
3、 溫度、功率、阻抗的精準控制可以保證達成安全的消融；
4、 智能化易學習的RDN系統是保證手術標準化和效果的關鍵；
對于RDN核心競爭力的理解深度不同帶來了產品的分野，現有的RDN產品可以分為三代。
RDN第一代技術代表產品是美敦力的Symplicity Flex，在導管設計上沿用了電生理領域消融電極的設計，采用單點消融大頭電極設計。但大頭電極對于血管的貼靠性不穩定，單點消融的設計也容易造成消融不徹底。在設備的設計上，第一代單通道產品的參數設定需要醫生手動輸入，操作過程中也主要依靠醫生進行判斷是否需要中止或完成。
臨床試驗數據已經表明，第一代RDN技術消融效率較低、也容易導致消融不徹底，對于術者的操作水平要求較高，手術較難標準化。
RDN第二代技術代表產品是美敦力優化后的Symplicity Spyral，主要特點是增加了電極數和部分智能設計。美敦力對第一代技術進行了改進優化推出了第二代產品，針對第一代導管電極數太少消融效率太低的問題、在導管上增加了3枚電極，同時電極形狀采用螺旋狀設計，以此增加消融效率和對血管的貼靠力度。但預設螺旋形結構在迂曲的主干或分支血管中順應性不夠，被動式貼靠的有效性有待進一步提高。在設備的設計上，第二代四通道產品雖然增加基于溫度、阻抗監測基礎上的醫生判斷和操作，但缺少功率的實時監測，量效反饋和智能邏輯不完整。
?美敦力Symplicity Spyral電極
魅麗緯葉的全新一代產品，主要特點是網籃擴張主動貼靠和全程量效智能消融設計。在導管設計上，采用網籃形的六電極，能夠在復雜的三維空間中實現良好的順應性貼合，同時將擴張力通過構成網籃的金屬絲，傳遞到每一個“貼合點”上，實現均勻、緊密的貼合，同時避免了血管收縮、內臟蠕動和呼吸所產生的干擾，構建了一條傳導良好的能量通路，實現與電極組織的良好的接觸。
在設備設計上，新一代技術的最大特點智能消融。產品具備六個獨立通路的能量核心，每一路均可實現時間、功率、溫度、和阻抗的單獨測量及控制。相較于“一個能量核心控制多個電極”的模式，控制模式可以根據電極貼合情況的不同，通過準確的溫度、阻抗測量，智能加載射頻能量、有效損毀，獲得更好的消融結果。
網籃狀六電極
從本質上看，新一代RDN技術和前兩代技術最大的區別是研發理念。
曹紅光表示：“第一代的RDN產品基本上是沿用心臟電生理消融產品，第二代產品對導管進行稍微變形增加了電極，這是典型工程師的開發思路。
而新一代的技術是從臨床需求出發，醫工結合研發出的產品。曹紅光表示：“我們是從醫工結合的研發理念出發，從量效關系上看，RDN系統要有高效的消融效果，消融點需要足夠，電極還要和組織有良好貼靠，所以我們擯棄了直接加電極的研發思路。第二，高血壓患者的分布普遍在基層，我們一定要研發出讓基層醫生都能掌握的療法，所以我們研發出智能化設備。”
堅持醫工結合自主研發之路
能夠帶來新一代RDN技術，和他們堅持走自主研發道路相關。在開始在進行原型機的設計時，沒有走沿用心臟電生理領域的導管，或是模仿國外企業的設計的捷徑，而是按照醫工結合的思路，對產品每一個形狀和參數設定進行嚴密的驗證。
最后呈現出的網籃形六電極的設計，是研發團隊花費一年時間在花瓣形、球囊形等多個設計中反復驗證選出的結構。
一開始，團隊參照血管介入領域的經驗，在血管貼壁性最好的花瓣型和球囊形狀間選擇。花瓣形“堅硬”的結構特性首先被排除；同時考慮到球囊雖然血管貼壁性好，但是會造成血流阻斷的問題。單側腎動脈消融需要二三十分鐘，阻斷血流時間過長，對于高血壓患者的腎功能的保護是極其不利的。沒有一個醫生在臨床中會想改變患者的正常生理參數。同時，由于球囊擴張的尺寸是固定的，對于不同尺寸的血管順應性不夠，也不太可能制造數十個規格的球囊去適應、匹配患者千變萬化、長短粗細都不同的腎分支動脈，所以球囊的方案也被否決。
常務副總經理吉亮表示：“所以當時我們就想到既要吸收球囊比較好的血管貼壁性能，同時也要減少血流阻斷，于是我們選擇了網籃型的設計，中空的形狀可以讓血流通過。網籃狀的變形幅度也設計的比較大，從最小的3毫米到12毫米都可以適應，醫生可以通過手柄控制網籃打開的程度。在貼靠上，網籃狀的設計可以提供三維支撐力，對血管進行主動貼靠，貼靠的性能更好。帶來穩定持續的能量場，消融效果更好。”
這種設計也在臨床試驗中得到驗證，團隊發現高血壓人群有部分患者體重比較大，血管管徑也比較粗，這些患者都需要大口徑的導管，網籃狀自適應的設計很好地解決了這一難題。
網籃狀的設計的血管順應性表現更好，能夠通過迂曲血管、達到分支血管，消融的范圍更大。
? 臨床試驗入組完畢，獲國內多位專家認可
首都醫科大學附屬北京安貞醫院副主任醫師翟光耀表示：“網籃狀6電極的設計可以多路同時消融，40分鐘做完一臺手術，且主干和分支消融都可以消融。我們觀察到手術效果很好，術中下降10-20mmHg甚至更高的降壓效果，而且還會持續下降。”
山西省運城市中心醫院心內一科主任郝六一表示：“消融導管網籃狀的設計，在大小不同血管里都可以操作，包括在分支血管中。而且貼壁的效果也很好。在操作上溫度、阻抗可以反饋貼壁效果和消融的效果，避免了醫生依靠經驗進行判斷，很方便智能。一般心內科醫生3-5臺可以熟練掌握技術。在術中，我們就能看到患者血壓下降，患者血壓還有持續下降的趨勢。”
產品臨床入組進度也比預期快。
另一方面也得益于獨特的臨床試驗入組推進。創新性應用學術推廣的方式，根據各省臨床中心學科發展特點，結合市場情況、結合專業運營理念與方法參與到多個省市的高血壓防止體系建設中，依靠學術體系和醫聯體轉診的力量，推進臨床中心患者入組。
朱春妮表示：“我們借用醫聯體的力量，由上到下賦能培訓，促進基層高血壓防治、強化達標；培訓內容包括：高血壓防治指南、藥物治療、高血壓達標、繼發性高血壓鑒別診斷、高血壓急癥、難治性高血壓診療思路、特殊類型高血壓患者防治與篩查，高血壓臨床治療新進展等內容。也告訴他們哪些高血壓患者更適合微創介入治療，由下到上篩出臨床試驗患者。這些方式大大加快了臨床試驗入組進程。”
參與到高血壓防治體系中也為未來產品銷售打好了基礎。臨床試驗覆蓋的不只是臨床中心，也覆蓋了每一個臨床中心輻射的基層醫院。早期市場教育的啟動將有助于上市后的臨床推廣。
以技術+數字化手段
賦能高血壓管理，打造商業化
在未來的商業化上，也開始了長遠布局。不僅要做創新技術的提供者，還要建立起高血壓達標體系的閉環。
全球有12.8億高血壓患者，其中2.7億在中國。與龐大的高血壓人群形成反差的是，高血壓的低知曉率和控制率。
高血壓的治療率和達標率到一定高度，才能起到整體減少心、腦、腎等靶器官功能損害的目標。2018年歐洲高血壓指南指出，絕大多數高血壓患者血壓控制不達標的事實提示目前治療方案有效性不足，需要探索新的治療方案。根據WHO成人高血壓的藥物治療指南，全球高血壓治療控制率不到14%。中國是高血壓大國,目前,我國約有2.45億成人高血壓患者,但控制率僅為16.8%。
提升我國高血壓達標率需要從多方面發力，魅麗緯葉希望在國內的高血壓防控體系中，不光做技術提供者，還要做鏈接者，打通產業鏈各個環節的痛點。
首先，過去高血壓治療方式單一，綜合治療手段不足，患者依從性較差。大部分患者不愿意終身接受藥物治療。美敦力官網的一組數據顯示，據估計全球每年高血壓的直接費用約為4,000億美元，幾乎20％的高血壓患者完全不堅持口服藥物治療，而近一半的人部分不堅持口服藥物治療，這凸顯了對替代療法的需求。微創介入治療方式的出現將為高血壓患者提供新的治療方式，為數以億計的高血壓患者帶來了長期、穩定控制血壓的新希望。
其次，《國家基層高血壓防治管理指南2020版》明確指出90.0％高血壓患者分布在基層，58.2%高血壓患者選擇到基層首診，68.1％選擇在基層持續就診，其管理水平的高低將直接影響我國的血壓控制水平。新一代RDN技術智能化的設計適合基層醫院醫生。
過去，我國的高血壓管理也尚未形成閉環。高血壓患者就診和管理的過程是碎片化的，尚未形成體系或系統；醫生對患者的血壓管理、患者自我管理和自我檢測的意識都不強，這是導致目前高血壓達標率很低的重要原因之一。
[1] 高血壓患者藥物治療管理路徑專家共識
[2] 在探索中前行的腎動脈去神經消融術——王中干
