微導管注冊審查指導原則?

本指導原則旨在為審評機構對微導管注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為申請人進行微導管產品的注冊申報提供參考。

本指導原則系對微導管產品注冊申報資料的一般要求，申請人可依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的技術指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的科學依據及相關資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著技術和監管科學的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于《醫療器械分類目錄》（2017年第104號）中分類編碼為03-13-26的微導管。

采用新型結構設計、新型作用機理的微導管，如可解脫微導管，可參考本指導原則中適用的部分。

其他血管內導引導管、藥械組合類微導管可參考本指導原則中適用的部分。

二、注冊審查要點

注冊申報資料應按照《醫療器械注冊申報資料要求及說明》提供，尤其注意以下幾方面內容：

（一）監管信息

1.注冊單元劃分

微導管注冊單元劃分建議依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》進行，并著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素，如：

（1）單腔微導管和雙腔微導管宜劃分為不同的注冊單元。

（2）可調彎微導管（可通過手柄調節微導管遠端的位置、角度）與不可調彎微導管宜劃分為不同的注冊單元。其他頭端形狀改變，如術前蒸汽塑形與非塑形微導管可為同一注冊單元。

（3）微導管材料不同但對產品性能和安全有效性無實質影響時，可為同一注冊單元。

（二）綜述資料

1.描述產品名稱的確定依據。參照《醫療器械通用名稱命名規則》、《神經和心血管手術器械通用名稱命名指導原則》等相關文件規范產品通用名稱。以“微導管”作為核心詞，以結構特點、材料組成、使用部位等作為特征詞。

2.描述產品工作原理、各部件在產品中的功能、各組件連接方式（如適用）。

3.結構組成

明確產品的結構組成（包括附件），并提供相應的結構圖示。在圖示中標識各部件的名稱、尺寸信息及測量位置。描述近端、遠端外徑尺寸信息。建議提供微導管軸向剖面圖和橫截面圖，針對微導管的典型位置（如雙腔等）提供放大細節圖。如管身采用多層結構設計，橫截面圖上宜體現多層結構；如管身不同節段材料不同或編織方式不同，軸向剖面圖上宜體現不同節段。對于表面有涂層的微導管，宜明確涂層的涂覆范圍（包括涂層長度）并描述涂層的涂覆方式。如果微導管具有顯影環，宜明確顯影環的位置。

4.組成材料

明確產品所有部件（包括附件）組成材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號（若有）、符合的材料標準（如適用）等基本信息，包括微導管表面的涂層及制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產品組成材料以列表的形式提供，并與產品結構圖示中標識的部件一一對應。若產品組成材料為混合物，明確各組分及其比例。對于采用分層/分段結構設計的，逐層/逐段分別進行描述。若為首次應用于人體的新材料，應明確標注。材料信息應在注冊申報文件中描述一致。

5.明確產品型號規格的表述方式、劃分依據以及各型號規格間的異同點，可采用圖片、圖表等形式對不同型號規格產品的結構組成、產品特征等加以描述。

6.包裝說明

說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。建議提供產品初包裝結構示意圖和/或照片，明確初包裝材料，標明初包裝尺寸，并明確與產品一起銷售的配件（如沖洗針、塑形桿等）及其包裝情況。

7.參考的同類產品或前代產品的情況

提供參考的已上市同類產品或前代產品（如有）的信息，闡述申報產品的研發背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。以對比表形式，說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標以及適用范圍等方面的異同，必要時可結合圖片、圖表進行說明。如與參考產品存在差異，宜結合差異及安全有效清單要求，分析差異是否需要進行額外的、特殊的安全有效性評價。

8.適用范圍和禁忌證

明確產品適用范圍，特別是作用部位，如外周血管、神經血管等；明確目標用戶應當具備的技能/知識/培訓；說明預期與申報產品組合使用的器械，如兼容導絲、導引導管等。

明確預期使用環境、適用人群信息。說明該產品禁忌應用的疾病、作用部位、人群（如適用）等。

（三）非臨床資料

1.產品技術要求

產品技術要求應參考YY0285.1《一次性使用無菌血管內導管 第1部分 通用要求》等相關標準，結合產品設計特征及臨床應用來制訂，同時還需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求。

（1）產品型號規格及其劃分說明

明確產品型號規格，闡明各型號規格間的區別及劃分說明，型號規格的表述應在全文保持一致。

（2）性能指標

性能指標應不低于產品適用的強制性國家標準/行業標準，若申報產品不適用強制性標準，提供說明以及經驗證的證明性資料。產品性能指標可參考附件表1制定，如有不適用條款，申請人應在申報資料中說明理由。如產品有特定設計，申請人還應根據產品設計特征設定相應的性能指標，并將其列入產品技術要求。若有隨微導管一起提供的配件，無論配件是否已取得醫療器械注冊證，均需將配件的性能指標制定在產品技術要求中。

（3）檢驗方法

產品的檢驗方法應根據技術性能指標設定，檢驗方法宜優先采用國家標準/行業標準中的方法。標準檢驗方法不適用時提交單獨文件說明。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法必要時可以附錄形式采用相應圖示進行說明。

（4）附錄

建議申請人以資料性附錄形式提供產品的結構圖示及制造材料信息。

2.產品檢驗報告

提供檢驗樣品型號規格的選擇依據。所檢驗型號規格應是能夠代表本注冊單元內其他型號規格的典型產品。若一個型號規格不能覆蓋，除選擇典型型號規格進行全性能檢驗外，還應選擇其它型號規格產品進行補充性檢驗。注意典型型號規格不一定是臨床常用型號規格。

3.產品性能研究

（1）說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎。依據產品性能研究結果，結合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，宜提供相應的依據和/或方法學驗證資料。

（2）提供性能研究資料。性能研究宜采用終產品，選擇典型型號規格，研究項目所用樣品數量宜適當，同時結合風險和傷害情況確定數量，適用時對驗證結果進行統計學分析。如受實驗條件等因素影響，未使用終產品時，需提供合理性分析，確認未對實驗結果及結論產生影響。

對于微導管，可能存在泄漏、破裂、斷裂、彎折、扭結、顯影性差、與配合使用器械兼容性差、尖端損壞、涂層脫落等風險。因此，性能研究項目宜考慮但不限于附錄表1所列項目。對于表1列舉的項目中，如有不適用項，亦應說明具體理由。對于可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標，應將其列入產品技術要求。申請人應根據具體產品特性，考慮需增加的性能研究項目，如可調彎微導管，宜開展調彎疲勞等相關性能研究；如微導管使用時具有特定位置要求，建議同時研究與其他器械配合使用時在靶部位保持位置的能力（不移位）。

性能研究資料至少包括以下內容：

（1）研究項目、接受標準及確定依據。

（2）研究項目的具體實驗方法。

（3）典型型號規格及選擇依據，不同研究項目選擇的典型型號規格不同時，宜分別明確。

（4）研究項目所用樣品數量及確定依據，每個研究項目宜分別明確樣品數量，對于需要結合統計學考慮樣品數量的研究項目宜明確樣品數量確定依據。

（5）研究結果及分析、研究結論。如為定量指標，宜采用數值表示結果，提供測試值總結。

研究項目、接受標準、選擇的型號規格、樣品數量建議列表明確。

4.生物學特性研究

終產品中預期與患者直接或間接接觸的部分，均需要進行生物學評價。

微導管屬于與循環血液短期接觸的外部接入器械，目前根據GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準，需考慮的生物相容性風險一般為：熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、溶血、凝血（PTT）、血栓形成等。對于首次應用于醫療器械的新材料，宜提供該材料適合用于人體安全性的相關研究資料，評價生物學風險。

若生物學評價確定需要開展生物學試驗的，注意生物學試驗報告需明確試驗樣品取樣部位以及制備過程，如不與人體直接或間接接觸的應力釋放管等部件不宜包含在取樣中。

5.生物源材料的安全性研究

若產品中含有動物源性材料，需參照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》提交相關生物安全性研究資料。

產品含有肝素時，肝素原材料中過硫酸軟骨素不得檢出。

6.滅菌研究

明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。微導管的無菌保證水平（SAL）需達到10^-6。參考GB 18279《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷》系列標準、GB 18280《醫療保健產品滅菌 輻射》系列標準等，提供滅菌確認報告。若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的具體處理措施，參考GB/T 16886.7《醫療器械生物學評價第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量》等，明確各殘留物（如環氧乙烷、2-氯乙醇等）殘留量接受標準及其確定依據，并提供相關研究資料。

7.臨床前動物試驗

參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗。該類產品一般不需要進行動物試驗研究。

8.穩定性研究

可參考《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》對微導管貨架有效期和包裝完整性進行研究。

貨架有效期的驗證試驗通常可分為加速穩定性試驗和實時穩定性試驗。若注冊申報時僅完成加速穩定性研究，分析產品是否適用于加速老化，若適用，可采用加速老化研究資料作為貨架有效期的支持性資料。對于由尼龍、Pebax等熱穩定性較好材料制成的產品，一般可采取加速穩定性試驗支持產品注冊。老化方案和報告中宜明確具體老化條件，如實時老化溫度、濕度、時間；加速老化溫度、濕度、環境溫度（T_RT）、時間等。提供老化方案中驗證項目、驗證方法及接受標準、取樣時間點及各項目樣品數量的確定依據和相關研究資料。

貨架有效期驗證項目包括產品自身性能和包裝系統性能兩方面。產品自身性能驗證需選擇與微導管貨架有效期密切相關的物理、化學項目，包括使用性能。涉及產品生物相容性可能發生改變的產品，需進行生物學評價。包裝系統性能驗證根據適用情況可選擇目力檢測包裝密封完整性、染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏、氣泡法測定軟性包裝泄漏、軟性屏障材料密封強度、無約束包裝抗內壓破壞、微生物屏障等試驗。

產品包裝完整性除考慮儲存條件外，還需考慮運輸條件，根據適用情況可選擇人工搬運、堆碼、振動、低氣壓、集中沖擊等模擬運輸試驗驗證包裝系統性能。

9.其他資料

對于符合《免于進行臨床評價醫療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）下分類編碼為03-13-26的微導管，申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料以及申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊的醫療器械的對比說明，針對申報產品與對比產品差異，宜提交相關分析研究資料證明申報產品與《目錄》所述的產品具有基本等同性。

對于申報產品主體材料（包括商品名/牌號）、主體結構與《目錄》中已獲準境內注冊的產品存在差異時，宜對二者使用性能進行對比分析，如進行模擬使用對比測試。

（四）臨床評價資料

對于不屬于《免于進行臨床評價醫療器械目錄》描述范圍的產品，申請人宜進行臨床評價。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書、標簽樣稿內容除需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》要求外，還需符合YY 0285.1《血管內導管 一次性使用無菌導管 第1部分 通用要求》中的相關規定。說明書中關于產品性能特征的描述不應超出研究資料及產品技術要求，不得含有未經驗證的夸大宣傳的相關描述。

型號規格的表述應與產品技術要求保持一致。

若產品適用范圍包括用于向血管系統中注入如造影劑、藥物制劑、栓塞材料等，不用于動力注射時，警示“請勿使用高壓注射裝置”；可用于動力注射的，根據動力注射研究結果在說明書中明確最大爆破壓力。根據容積的研究結果在說明書中明確微導管的容積。

產品與某些有機溶劑不兼容時，需警示，如DMSO等。

若微導管頭端可多次塑形，根據塑形次數研究結果在說明書中明確塑形次數上限。若微導管頭端不能多次塑形，增加相應警示信息。

儲存和運輸條件不應超出產品貨架有效期驗證范圍。

含增塑劑的，在說明書中警示如“該產品含有增塑劑（明確具體名稱）”。

三、參考文獻

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四、編寫單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心

附

表1