（一）目錄制定

2014年頒布的原《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（650號令）第十九條規(guī)定“第三類醫(yī)療器械進行臨床試驗對人體具有較高風險的，應(yīng)當經(jīng)國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門批準。臨床試驗對人體具有較高風險的第三類醫(yī)療器械目錄由國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門制定、調(diào)整并公布”。同年頒布的原《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（原4號令）第二十五條規(guī)定“醫(yī)療器械臨床試驗審批是指國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)申請人的申請，對擬開展臨床試驗的醫(yī)療器械的風險程度、臨床試驗方案、臨床受益與風險對比分析報告等進行綜合分析，以決定是否同意其開展臨床試驗的過程。”簡言之，醫(yī)療器械臨床試驗審批的目的是為了確保具有高風險的醫(yī)療器械在開展臨床試驗前，應(yīng)完成相應(yīng)的臨床前研究，以保護臨床試驗受試者的權(quán)益。所以，臨床試驗審批是針對風險最高的醫(yī)療器械。

針對法規(guī)要求，2014年發(fā)布的《需要進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《2014版目錄》），將“采用全新設(shè)計/用于全新適用范圍的植入式心臟起搏器、境內(nèi)市場上尚未出現(xiàn)的血管內(nèi)支架系統(tǒng)、境內(nèi)市場尚未出現(xiàn)的植入性人工器官”等8類醫(yī)療器械產(chǎn)品納入目錄。從2014年到2020年4月，共收到四十余項醫(yī)療器械臨床試驗審批申請，其中只有近一半的產(chǎn)品批準開展試驗，有效保障了受試者權(quán)益。

（二）目錄調(diào)整

2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)的意見》，進一步推進醫(yī)療器械審評審批制度改革，繼續(xù)加大創(chuàng)新的支持力度，促進產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整。其中，改革臨床試驗管理中要求“優(yōu)化臨床試驗審批程序”，包括增加溝通交流機制、申請時限到期后默示許可等機制。監(jiān)管部門開始探索對臨床試驗審批目錄的調(diào)整和優(yōu)化。

2019年9月，《2014版目錄》調(diào)整工作正式啟動。經(jīng)過兩輪公開征求意見和多輪內(nèi)部討論，2020年9月，《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄（2020年修訂版）》（以下簡稱《2020修訂版目錄》）正式發(fā)布。通過對比目錄調(diào)整前、后內(nèi)容，可歸納以下2個方面內(nèi)容更新：

1．新增共性原則

原《醫(yī)療器械注冊管理辦法》對目錄產(chǎn)品的限定是“進行臨床試驗對人體具有較高風險”。《2014版目錄》雖然對適用產(chǎn)品進行了具體描述，但是缺乏對原法規(guī)要求的進一步解釋、對適用產(chǎn)品的整體要求，間接造成了目錄中各類產(chǎn)品描述形式的不一致?！?020修訂版目錄》增加了對目錄產(chǎn)品的共性原則描述，即“與境內(nèi)外已上市產(chǎn)品相比，采用全新設(shè)計、材料或機理，和/或適用于全新適用范圍，且對人體具有較高風險的醫(yī)療器械，應(yīng)當經(jīng)臨床試驗審批后方可在中國開展臨床試驗?！?/p>

產(chǎn)品風險決定了是否需要先獲得臨床試驗批準方可開展臨床試驗。在有已上市同類產(chǎn)品作為參考的前提下，無論是在境內(nèi)或境外上市，獲得了一定規(guī)模的真實世界數(shù)據(jù)，臨床使用風險得到了一定程度的控制。同時，我國于2018年發(fā)布《接受醫(yī)療器械境外臨床數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》，規(guī)定在采用境外臨床數(shù)據(jù)支持境內(nèi)產(chǎn)品申報時需要對人群差異、醫(yī)療條件差異等進行評估，說明我國支持接受符合要求的境外臨床數(shù)據(jù)。所以，在全球監(jiān)管一體化和我國監(jiān)管國際化的趨勢下，將全球已有臨床使用史的產(chǎn)品豁免我國臨床試驗審批是符合當前技術(shù)審評和監(jiān)管要求的，也有利于促進醫(yī)療器械的可及性。

隨之而來的難題是如何判定“全新設(shè)計、材料或機理”。有的人解讀為產(chǎn)品的主要組成材料、特征結(jié)構(gòu)、作用機理中任何一項為全新，即認定產(chǎn)品為全新；也有人認為無論主要組成材料、特征結(jié)構(gòu)是否全新，僅關(guān)注作用機理是否為全新。這是一個比較復雜的問題，涉及到產(chǎn)品等同性論證中不同因素所占權(quán)重。例如《脊柱植入物臨床評價質(zhì)量控制注冊技術(shù)審查指導原則》中對脊柱植入物產(chǎn)品的基本原理、適用范圍、結(jié)構(gòu)組成、性能要求、生物功效、材料及工藝等要素在篩選“同類產(chǎn)品”過程中的決定性進行了排序和論證，但是不同類別產(chǎn)品評判全新時所占權(quán)重不一定相同。因此，“何為全新”需要結(jié)合產(chǎn)品的實際情況而定。

2．調(diào)整目錄產(chǎn)品

近幾年，國家密集出臺支持醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的政策，促進了產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展。過去5年中，我國醫(yī)療器械行業(yè)的復合增長率保持在15%左右。同時，國產(chǎn)自主創(chuàng)新醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)，產(chǎn)品更新迭代速度很快。監(jiān)管部門也需要不斷調(diào)整監(jiān)管策略。

2014年，我國對于個性化醫(yī)療器械的監(jiān)管還只停留在定制式義齒層面，對于增材制造個性化植入醫(yī)療器械風險把控比較薄弱。隨著我國在增材制造技術(shù)和個性化醫(yī)療器械領(lǐng)域的不斷深入研究，陸續(xù)審評審批了多個產(chǎn)品，并發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導原則》等規(guī)范性文件，逐步形成了滿足研制需求的指導原則體系，初步構(gòu)建了個性化醫(yī)療器械監(jiān)管體系。所以，《2020修訂版目錄》中移除了該類產(chǎn)品，不再需要臨床試驗審批。組織工程產(chǎn)品一直是醫(yī)療器械研發(fā)的焦點之一。隨著生物3D打印技術(shù)的迅速發(fā)展，含有活細胞的生物制造技術(shù)正從實驗室走向產(chǎn)業(yè)化。由于含有活細胞、生物活性因子等活性物質(zhì)，開展人體臨床試驗具有很高的風險，故將該類產(chǎn)品納入調(diào)整后的目錄。同時，對《2014版目錄》中“植入性人工器官”“接觸式人工器官”“骨科內(nèi)固定產(chǎn)品及骨科填充材料”等描述進行刪除或調(diào)整，使表述更清晰。

需要注意的是，移出目錄或未列入目錄的醫(yī)療器械不需要進行臨床試驗審批，但不等于不需要進行臨床試驗。

（一）美國試驗用器械范圍和分類

根據(jù)美國食藥化法案，臨床試驗開展前，需要向FDA申請“試驗風險決策(Study Risk Determination)”，并由FDA判斷是否屬于“基本生理學研究、豁免臨床試驗、需要開展臨床試驗”。而在需要進行臨床試驗的產(chǎn)品中，如果是植入器械或用于生命支持或維持，或?qū)υ\斷、治愈、緩解、治療疾病或預(yù)防傷害起到重要作用的，可能被視為對人體安全和受試者權(quán)益具有潛在嚴重風險的“具有重大風險試驗(Significant Risk Study)，需要在開展臨床試驗前獲得“試驗用器械豁免(Investigational Device Exemption，IDE)”許可。故IDE可以被看作是臨床試驗審批?？梢钥闯觯@里對于IDE器械的界定較為寬泛。2017年FDA發(fā)布《FDA對試驗用醫(yī)療器械豁免(IDE)器械的分類，以協(xié)助醫(yī)療保險和醫(yī)療救助服務(wù)中心(CMS)的覆蓋的決定》（以下簡稱《決定》），進一步闡述了IDE器械的分類。

美國醫(yī)療保險和醫(yī)療救助服務(wù)中心(CMS)隸屬于美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部(HHS)。從1995年起，CMS與FDA簽訂機構(gòu)間協(xié)議，規(guī)定部分經(jīng)FDA許可的IDE器械可由醫(yī)保支付，并規(guī)定了FDA協(xié)助CMS鑒定此類器械的流程?！稕Q定》中明確“基于器械給患者帶來的風險水平，F(xiàn)DA將批準IDE器械分為兩類，試驗/研究（A類）器械或非試驗/研究（B類）器械”。2013年，CMS就A類和B類定義進行了進一步修改。42 CFR 405.201中可知：

A類器械：尚未建立器械類型的“絕對風險(Absolute Risk)”的器械，即認為最初的安全性和有效性問題尚未解決，F(xiàn)DA不確定這種器械是否安全和有效。

B類器械：對于該器械而言，新增風險即為主要風險（即該器械類型的安全性和有效性的初始問題已得到解決），或已知該器械可能是安全和有效的，例如其他制造商已取得該類器械的上市前批準或許可。

FDA進一步給出了A類器械的具體闡述，即符合以下一條或多條內(nèi)容：

1．申報器械或相似器械未獲得PMA批準、510(k)許可或De Novo認定，且申報器械或相似器械(Similar Device)數(shù)據(jù)不能解決產(chǎn)品安全和有效的最初問題。

2．申報器械研究用于新的適應(yīng)癥(Indication)或新預(yù)期用途(Intended Use)?，F(xiàn)有申報器械或相似器械的既往適應(yīng)癥或預(yù)期用途不能解決安全有效基本問題。申報器械或相似器械針對新適應(yīng)癥或預(yù)期用途的現(xiàn)有非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)不能解決上述問題。

3．與市售器械相比，申報器械具有不同技術(shù)特征(Technological Characteristics)，且市售器械相關(guān)信息無法解決申報器械的最初安全和有效性。申報器械或相似器械針對新適應(yīng)癥或預(yù)期使用的現(xiàn)有非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)不能解決上述問題。

（二）中美監(jiān)管共識和差異

1．共識

中美監(jiān)管部門作出是否需要進行臨床試驗審批的決定均依據(jù)風險評估。FDA對A類IDE器械描述中使用了“絕對風險”一詞。絕對風險和相對風險是一組對應(yīng)的詞。通常說一個產(chǎn)品的風險是指“損害發(fā)生概率與損害嚴重程度的結(jié)合”，即絕對風險，只考慮風險因素。但是，當評價產(chǎn)品是否可以上市時，一定是對風險和受益進行權(quán)衡。而“相對風險”則引入了“受益”。例如，某個器械具有較高的絕對風險，但如果是在無替代產(chǎn)品使用時，如果考慮其具有較大的受益，則該產(chǎn)品的相對風險會降低。FDA之所以強調(diào)絕對風險而非相對風險，是因為絕對風險直接決定了產(chǎn)品的分類，也決定了監(jiān)管方式。

我國需臨床試驗審批目錄產(chǎn)品中雖然沒有直接談及“風險”，但從調(diào)整后的目錄共性原則和產(chǎn)品描述中可以看出，納入臨床試驗審批目錄的產(chǎn)品屬于風險最高的產(chǎn)品，具體表現(xiàn)為：1）未在境內(nèi)外上市產(chǎn)品；2）均為植入性醫(yī)療器械；3）部分產(chǎn)品屬于生命支持類產(chǎn)品、參與全身血液循環(huán)類產(chǎn)品，或?qū)儆谇把乜茖W研究的創(chuàng)新產(chǎn)品。

2．差異

中、美監(jiān)管的差異性體現(xiàn)在展現(xiàn)形式上，即“是否采用清單”進行明確。清單是一種普遍的展現(xiàn)形式，也被業(yè)界所接受，例如《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》《第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄》。清單的優(yōu)點顯著是指向性明確、可操作性強、不易產(chǎn)生歧義。但是，清單也有一定局限性。一是清單制定難度比較大?？紤]到目前醫(yī)療器械法律法規(guī)制修訂周期，清單不僅要關(guān)注當下，還要著眼于未來，具有一定的前瞻性。這就要求制定者密切關(guān)注行業(yè)研究熱點，特別是即將從研發(fā)階段轉(zhuǎn)向產(chǎn)業(yè)化的高風險醫(yī)療器械。否則，很有可能出現(xiàn)未涵蓋高風險產(chǎn)品的情形。二是清單的時效性較短，需動態(tài)調(diào)整。根據(jù)調(diào)整后共性原則，如果全球已有類似產(chǎn)品上市，原則上不再需要臨床試驗審批，意味著清單中該項內(nèi)容即失效。為了保證清單整體的有效性，就需要不斷更新清單內(nèi)容，調(diào)整監(jiān)管要求。

無論是《2014版目錄》的“產(chǎn)品清單”形式，還是《2020修訂版目錄》的“共性原則+產(chǎn)品清單”形式，亦或是美國的“共性原則”模式，沒有一種形式是完美的，這與我們對“質(zhì)量管理體系”需要持續(xù)改進的認識是相似的。

制定需進行臨床試驗審批目錄的重要意義是識別出開展臨床試驗對人體具有最高風險的醫(yī)療器械，確保開展臨床試驗前，該器械的安全性評估工作有效進行，將風險降到可控的范圍，從而保護臨床試驗受試者的權(quán)益。目錄的修訂遵循了“風險-受益”評估原則，在醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究基礎(chǔ)上，提出共性原則，調(diào)整產(chǎn)品類別，望推動中國新、全球新醫(yī)療器械的創(chuàng)新研發(fā)。