??各有關單位：
??根據國家藥品監督管理局2021年度醫療器械注冊技術指導原則制修訂計劃的有關要求，我中心組織起草了《與抗腫瘤藥物同步研發的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）》、《來源于人的生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗的指導原則（征求意見稿）》、《體外診斷試劑臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則（征求意見稿）》、《微衛星不穩定（MSI）檢測試劑臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）》、《運動神經元存活基因1（SMN1）檢測試劑注冊審查指導原則（征求意見稿）》、《PD-L1檢測試劑臨床試驗—結果重現性研究注冊審查指導原則（征求意見稿）》。經文獻匯集、企業調研、專題研討和專家討論，形成了征求意見稿。、
??為使該指導原則更具有科學合理性及實際可操作性，即日起在網上公開征求意見，衷心希望相關領域的專家、學者、管理者及從業人員提出意見或建議，推動指導原則的豐富和完善。
??請將意見或建議以電子郵件的形式于2021年10月17日前反饋我中心。
??1. 《與抗腫瘤藥物同步研發的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）》
??聯系人：徐超、方麗、李冉
??電話: 010-86452539；010-86452538；010-86452536
??電子郵箱：xuchao@cmde.org.cn；
??fangli@cmde.org.cn；liran@cmde.org.cn
??2.《來源于人的生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗的指導原則（征求意見稿）》
??聯系人：何靜云、鄭生偉
??電話: 010-86452544；010-86452541
??電子郵箱：hejy@cmde.org.cn; zhengsw@cmde.org.cn
??3.《體外診斷試劑臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則（征求意見稿）》
??聯系人：方麗
??電話: 010-86452538
??電子郵箱：fangli@cmde.org.cn
??4.《微衛星不穩定（MSI）檢測試劑臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）》
??聯系人：何靜云、李冉
??電話: 010-86452544；010-86452536
??電子郵箱：hejy@cmde.org.cn; liran@cmde.org.cn
??5.《運動神經元存活基因1（SMN1）檢測試劑注冊審查指導原則（征求意見稿）》
??聯系人：劉容枝、韓從音
??電話: 010-86452532；010-86452531
??電子郵箱：liurz@cmde.org.cn; hancy@cmde.org.cn
??6. 《PD-L1檢測試劑臨床試驗—結果重現性研究注冊審查指導原則（征求意見稿）》
??聯系人：徐超、方麗
??電話: 010-86452539；010-86452538
??電子郵箱：xuchao@cmde.org.cn；fangli@cmde.org.cn
??附件：
??1.與抗腫瘤藥物同步研發的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）
??2.來源于人的生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗的指導原則（征求意見稿）
??3.體外診斷試劑臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則（征求意見稿）
??4.微衛星不穩定（MSI）檢測試劑臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）
??5.運動神經元存活基因1（SMN1）檢測試劑注冊審查指導原則（征求意見稿）
??6.PD-L1檢測試劑臨床試驗—結果重現性研究注冊審查指導原則（征求意見稿）
??7.意見反饋表
??本文節選附件1：
??一、前言
??隨著腫瘤生物學研究的進展，一些新的作用機制、作用靶點的抗腫瘤藥物不斷涌現，相關研發人員意識到不同個體對同一藥物的反應存在差異。宿主、腫瘤和外在因素會影響個體對抗腫瘤藥物的反應。使用伴隨診斷試劑檢測腫瘤患者生物樣本中生物標志物狀態，能夠為抗腫瘤藥物的安全和有效使用提供重要信息；在抗腫瘤藥物研發過程中，通過對疾病相關生物標志物的檢測，有助于篩選出適合某類藥物治療的特定人群。部分抗腫瘤藥物的開發過程會同步開發伴隨診斷試劑，其臨床試驗尤其是其關鍵性臨床試驗過程會使用伴隨診斷試劑?？鼓[瘤藥物臨床試驗既可以支持抗腫瘤藥物上市，亦可作為伴隨診斷試劑伴隨用途的確認證據支持其上市。同步開發過程中抗腫瘤藥物及伴隨診斷試劑如何共同開展臨床試驗是行業一直關注的問題。本指導原則旨在指導申請人對伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步確認的臨床試驗注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
??本指導原則是針對伴隨診斷試劑及抗腫瘤藥物臨床試驗的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。該文件為提供申請人和審查人員使用的指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可采用，但應提供詳細的研究資料。本指導原則是在現行法規體系及當前認知水平下制定的，隨著法規的不斷完善和科學技術的不斷發展，本文件相關內容也將適時進行調整。
??二、適用范圍
??根據藥物臨床試驗中所使用的試劑可分為以下三種情況：
??一是，在抗腫瘤藥物的開發過程中同步進行伴隨診斷試劑的開發，在藥物非臨床及臨床研究過程中，通過與伴隨診斷試劑共同驗證確認，確定藥物可能安全有效的治療人群。抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同進行研究的數據作為二者上市的支持性證據。
??二是，抗腫瘤藥物臨床試驗中采用臨床試驗分析方法（Clinical Trial Assay，以下簡稱“CTA”）進行病例的生物標志物分析，相應的伴隨診斷試劑開發相對滯后?；贑TA的設計，相關研發人員可以將其作為后續伴隨診斷試劑開發的基礎或作為后續該藥物的候選伴隨診斷試劑。
??三是，如抗腫瘤藥物在開發過程中，針對其伴隨診斷試劑的需求有已上市產品，在相關研究人員進行充分的驗證和確認的基礎上，可選擇已上市產品作為該藥物的伴隨診斷試劑，參與藥物的研發過程?？鼓[瘤藥物及伴隨診斷試劑的研究結果可作為藥物上市及伴隨診斷試劑變更增加預期用途的證據。
??本指導原則適用于上述三種情況。如存在其他情況的，針對本指導原則的適用性，可與相關審評部門溝通。
??三、伴隨診斷試劑/CTA相關要求
??伴隨診斷試劑的性能直接影響抗腫瘤藥物的療效或相關不良反應，因此在抗腫瘤藥物進行關鍵性臨床研究時，應使用產品性能已經充分驗證的試劑。整個藥物關鍵性臨床研究中各機構應使用相同的檢測試劑。在產品開發上，鼓勵抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開發同步申報，藥品審評部門與醫療器械技術審評部門針對同步開發的臨床試驗協同審評，在雙方對臨床試驗均認可的前提下，促使抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同期上市。
??臨床試驗中如使用CTA，應保證該方法學的性能及穩定性，一般而言，該方法的試劑組成、操作步驟、適用儀器、檢測實驗室應固定，且經過性能評估。臨床試驗過程中不建議使用多種分析協議、不同技術或缺乏跨實驗室可再現的方法作為CTA，因為此類方法可能導致檢測性能的變化以及檢測結果之間缺乏可比性。如果抗腫瘤藥物關鍵性臨床試驗過程中應用CTA，申請人應有進一步的伴隨診斷試劑的研發計劃，以確?？鼓[瘤藥物上市后能夠科學、合理的應用于臨床。
??四、伴隨診斷試劑臨床性能研究
??伴隨診斷產品的臨床性能最終會影響藥物臨床試驗的有效性研究，為了避免試劑對于人群檢測的假陽性及假陰性，擬用于新藥臨床試驗過程中的伴隨診斷試劑，應在符合體外診斷試劑生產質量管理體系的條件下生產，且產品已經定型，并已完成相關的產品性能研究。相關研究包括主要原材料研究、生產工藝及反應體系研究、分析性能評估、能夠滿足臨床驗證的穩定性研究等。為了保證臨床試驗中伴隨診斷試劑的質量，試劑申請人應在同步關鍵臨床試驗之前完成三批產品的檢測報告，檢測報告可以為自檢報告、委托檢測報告或注冊檢測報告。
??（一）臨床陽性判斷值研究
??伴隨診斷產品陽性判斷值是臨床治療決策的界值（例如，檢測結果高于陽性判斷值的受試者可參加臨床試驗并接受治療，而檢測結果低于陽性判斷值的受試者不能參加臨床試驗）。該值可以是檢測限、定量限度或具有臨床意義的陽性判斷值。
??伴隨診斷試劑陽性判斷值的改變將影響臨床試驗的有效性結果。因此，在藥物臨床試驗前應確定試劑的陽性判斷值，根據該陽性判斷值進行臨床試驗，不可隨意調整。如后期通過臨床數據確需調整試劑的陽性判斷值，則需要通過另一項臨床試驗來確認新的陽性判斷值，以確保陽性結果的偏差可控。
??（二）臨床性能研究
??伴隨診斷試劑申請人應對產品的臨床性能進行確認。建議申請人按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，開展完整的臨床試驗以確認產品臨床性能。臨床試驗設計可參考非原研伴隨診斷試劑臨床試驗相關要求中關于伴隨診斷試劑臨床性能研究的要求。
??如相關伴隨診斷試劑無同類產品上市，臨床試驗確認產品臨床檢測性能存在困難，且產品在檢測過程中試驗操作及結果判斷較為復雜，容易受到不同操作人員、不同研究機構影響的情況下，建議申請人針對申報產品開展環比試驗及外部重現性研究，證明申報產品在不同檢測條件下檢測結果的一致性。
??（三）使用已上市產品作為伴隨診斷試劑
??抗腫瘤藥物（如：仿制藥等）可選擇境內已上市的試劑作為新藥的伴隨診斷試劑開展臨床試驗。選擇的境內已上市伴隨診斷試劑的預期用途應為伴隨診斷，其適用人群、腫瘤類型、樣本類型、檢測目標物質等應能夠滿足同步研發臨床試驗的要求。臨床試驗采用境內已上市的產品，在產品陽性判斷標準等不發生變化的情況下，開展臨床試驗之前可不再進行產品性能研究、陽性判斷值研究、臨床性能等研究。已上市產品可通過變更注冊增加藥物伴隨診斷的預期用途。同步開展的臨床試驗可以支持相關藥物上市申請及伴隨診斷試劑預期用途的變更申請。
??五、同步研發臨床試驗
??伴隨診斷產品與抗腫瘤藥物同步開發的臨床試驗，可為藥物安全有效及伴隨診斷產品的臨床意義提供核心證據。該研究應為抗腫瘤藥物安全有效的確證研究，一般為藥物的III期或II期臨床試驗。此類試驗通常以抗腫瘤藥物有效性為主要目的，同時確認伴隨診斷產品的療效預測作用。藥物臨床試驗過程中伴隨診斷試劑的作用，包括作為藥物臨床試驗過程中入組人群的篩選方法和作為藥物臨床試驗過程中的生物標志物分層分析等。
??（一）臨床試驗設計
??抗腫瘤藥物的臨床試驗設計首先需參考國家藥監局發布的《抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則》。合理的臨床試驗設計可確認具有伴隨診斷試劑的新藥的安全性與有效性，通常為隨機對照設計，特殊情況下可進行單臂設計的臨床試驗，還有其他諸如籃式設計、傘式設計等新型研究設計。
??1.隨機對照試驗
??1.1富集人群的隨機對照研究
??在伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步開展的臨床試驗中，依據伴隨診斷試劑進行的富集設計的臨床試驗一般在受試者入組時，依賴于伴隨診斷試劑的檢測結果，符合某一生物標志物狀態的人群入組至臨床試驗中，針對此部分人群開展臨床研究。
??富集設計的臨床試驗中，抗腫瘤藥物療效與伴隨診斷試劑的臨床意義直接相關，抗腫瘤藥物療效能夠滿足臨床要求，則伴隨診斷試劑臨床意義明確。
??1.2非富集人群的隨機對照研究
??在抗腫瘤藥物臨床試驗設計過程中，如同步開發的伴隨診斷試劑所檢測生物標志物為前期已有充分的基礎研究數據支持，但尚未經臨床驗證的生物標志物，由于不能確定該生物標志物與臨床結果的相關性，通常應采用非標志物富集人群的臨床試驗。該臨床試驗在進行病例入組時，不依賴伴隨診斷試劑進行病例的篩選，對于某一適應癥的人群全部入組，同時，在臨床試驗中采用伴隨診斷試劑根據生物標志物的狀態進行分層分析。
??在抗腫瘤藥物療效及伴隨診斷臨床意義評估時，應考慮試驗組與對照組藥效差異及試驗組標志物陽性人群與標志物陰性人群藥效差異。如基于事先良好的設計，研究有足夠把握度證實生物標志物陽性人群能夠從新藥治療中獲益顯著，則抗腫瘤藥物適應癥為此人群，同時，該臨床試驗亦能夠確證伴隨診斷的臨床意義。
??2.單臂試驗（SingleArm Trial，SAT）
??對于生物標志物陽性且無標準治療或者罕見基因突變且相關藥物療效已經明確的晚期腫瘤患者，只有新藥單藥顯示出了突破性的客觀緩解率（ORR）和持久的緩解持續時間（DOR），才可以考慮以SAT作為關鍵注冊臨床試驗，此時應選擇獨立評審委員會（IRC）評價的ORR作為主要研究終點并結合DOR、無進展生存期（PFS）和1年總生存期（OS）率等綜合評價其臨床獲益。具體是否能夠以單臂試驗開展關鍵臨床試驗，申請人應參考已發布的《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》，充分評估前期研究數據，并且與技術審評部門積極溝通交流。單臂研究通常為附條件批準，后期的確證性試驗一般建議在同一線或前一線的患者人群中采用隨機對照研究設計。
??在單臂試驗作為抗腫瘤藥物上市前關鍵性臨床研究的情況下，伴隨診斷試劑亦可考慮基于有限的病例數量基本認可其臨床意義，進行附條件批準，待抗腫瘤藥物上市后依據產品注冊證中要求的確證性臨床試驗完成后，伴隨診斷試劑注冊人將該部分上市后資料在產品延續注冊時遞交，進一步確認其臨床意義。如抗腫瘤藥物上市后確證性臨床試驗涉及藥物適應癥變更的，伴隨診斷試劑注冊人應適時提交變更申請，同時，提供支持該變更的臨床試驗資料。
??3．其他新型研究設計
??隨著腫瘤發生發展的分子機制研究的深入，腫瘤的精準診斷與靶向治療已成為腫瘤治療的重要手段。在腫瘤分子診斷過程中，一種腫瘤可能有多種分子分型或攜帶不同的突變基因，同時，不同的腫瘤可能攜帶相同的突變基因。在抗腫瘤藥物臨床試驗設計上，出現了籃式試驗與傘式試驗等新的臨床試驗設計理念。
??籃式試驗是將帶有相同靶基因的不同腫瘤病例放進一個臨床試驗中進行抗腫瘤藥物的研究，研究目的為某一個特定的靶向藥物是否在所有或某些帶有特定基因突變的腫瘤患者中有效。該設計在臨床試驗中研究多個瘤種，最終結果可能支持抗腫瘤藥物在一個或幾個瘤種中安全有效，伴隨診斷試劑在臨床試驗過程中雖然檢測了多個瘤種，其預期用途應為藥物明確安全有效的腫瘤人群。
??傘式試驗是針對不同基因突變而致的同一腫瘤人群，將不同的靶點檢測在同一時間里完成，然后根據不同的靶基因分配不同的精準靶藥物，其目的是針對不同的突變狀態的腫瘤患者，最終產生靶向治療確定的證據。此種設計的臨床試驗，往往需要多個伴隨診斷試劑或多個標志物聯檢的伴隨診斷試劑進行病例的檢測，而臨床試驗結果僅支持經過臨床試驗確認的治療方式所對應的標志物檢測的臨床意義。
??抗腫瘤藥物臨床試驗設計涉及多個方面，關于臨床試驗設計過程中的其他要素，如主要終點選擇、是否允許交叉、統計假設等均應遵循疾病發展過程的科學規律，并考慮藥物進入體內發揮作用的過程，在此不再贅述，開展確證性試驗前，請與監管部門溝通同步開發的試驗設計。
??（二）伴隨試劑實施方案和要求
??研究者應當在新藥的試驗方案中明確伴隨診斷試劑，伴隨診斷試劑應明確從樣本采集至報告檢測結果全過程涉及的所有產品。伴隨診斷試劑的主要用途包括確定接受治療的人群或進行療效與標志物相關性的分析，臨床試驗中應明確伴隨診斷試劑的作用。
??（三）受試人群的選擇
??抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發的臨床試驗入組人群主要依據抗腫瘤藥物臨床適應癥確定。篩選出的每個瘤種都需要確證其療效和安全性。每個瘤種樣本量應依據抗腫瘤藥物療效指標，按照統計學方法進行估算。
??臨床試驗應能夠確證藥物在特定的目標人群中的安全性和有效性，評價腫瘤患者的臨床獲益情況。臨床試驗入組的人群應在探索性研究中觀察到具有一定的療效還應考慮其他的影響因素：（1）腫瘤類型及分期；（2）疾病的分級、既往治療或其他標準化的患者狀況測量；（3）研究分層因素，如年齡、性別、種族、腫瘤大小、地理位置、體力狀況等。
??藥物臨床試驗過程中，一般按照臨床試驗方案要求對入組病例進行生物標志物檢測，標志物檢測所用樣本一般為前瞻性采集的樣本。如采用生物標志物作為入組標準，可使用富集設計對標志物特定狀態進行富集，確保足夠數量的受試者入組，以滿足臨床評價的要求。
??生物標志物不作為入組標準時，人群入組除了應滿足抗腫瘤藥物臨床試驗受試者入組標準，還需考慮待分析人群中標志物的陽性率，臨床試驗需保證具有標志物狀態的人群能夠評價抗腫瘤藥物的有效性與安全性。對于能夠評估標志物表達程度的伴隨診斷試劑，臨床試驗入組病例時應考慮表達不同標志物的病例應均有一定的樣本量。
??在某些特殊的情況下，針對入組病例無法獲得前瞻性采集樣本時，也可采用病例的既往留存樣本，采用此種方式入組的人群應避免因選擇病例留存樣本而產生偏倚（如入組病例中較大體積的腫瘤超過一定比例）。采用此種方式入組病例應合理控制偏倚，不能在設定標準之外富集或缺失具有某一特征的病例。
??（四）療效評價
??同步研發的臨床研究主要是評價新藥的臨床獲益情況，依據藥物的獲益從而證實伴隨診斷試劑的作用。支持藥物批準上市的療效終點指標通常應當是顯示臨床獲益的證據，直接的生存證據如總生存期，或其他替代終點如無進展生存期、腫瘤客觀緩解率等。申請人應根據所研究的藥物類別、腫瘤類型、當前臨床治療狀況以及開發目標等來綜合考慮，選擇適當的主要和次要療效指標。有關各終點指標選擇的考慮請參見《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》。
??（五）統計分析
??同步開發的藥物臨床試驗除進行抗腫瘤藥物療效等相關統計分析外，還應在臨床試驗方案中明確伴隨診斷試劑驗證目的及證明伴隨診斷試劑臨床意義的統計分析。臨床試驗報告中應依據藥物臨床試驗方案中規定的統計分析方法伴隨診斷試劑的檢測結果進行統計分析，應呈現伴隨診斷試劑與藥物療效明確的相關性。
??（六）藥物臨床試驗總結報告（CSR）
??如臨床試驗未采用標志物富集入組的策略，臨床試驗中為了考察受試藥物對某一特定人群是否有效，應進一步依據病例樣本中標志物的狀態對病例進行分層分析，具體的分層方法必須在試驗方案或統計分析計劃中闡明。標志物分層分析的結果應能夠體現伴隨診斷試劑的臨床意義。
??（七）藥物臨床試驗資料要求
??同步開發的臨床試驗資料主要包括倫理批件、臨床試驗方案及臨床試驗報告等。該部分資料可由試劑申請人作為伴隨診斷試劑臨床試驗資料進行提交，或由藥物申請人按照《國家藥監局關于醫療器械主文檔登記事項的公告》（2021年第36號）進行主文檔登記，試劑申請人在遞交申報資料時應對該主文檔文件進行關聯。
??1.伴隨診斷試劑介紹
??臨床試驗方案及報告中應明確伴隨診斷試劑的基本信息，包括：產品名稱、包裝規格、樣本類型、適用機型、配套產品等。方案及報告中應明確伴隨診斷試劑在臨床試驗中的作用，如入組人群篩選或標志物分層分析等。方案及報告應明確樣本的檢測流程及結果報告，應明確伴隨診斷試劑的研究目標及統計分析計劃。臨床試驗應明確適用樣本類型，適用樣本可為新鮮樣本或凍存樣本，樣本的保存條件應滿足伴隨診斷試劑說明書的要求。
??臨床試驗應明確樣本信息，包括但不限于以下幾個方面，（1）樣本類型，例如FFPE組織、新鮮組織、冰凍組織、血液等；（2）腫瘤樣本的腫瘤百分比/基質/壞死比例；（3）潛在的抑制物或交叉反應物的含量，例如黑色素；（4）收集樣本的解剖學部位；（5）腫瘤類型：原發性、轉移性、正常、異常；（6）樣品采集方式：如手術取材或細針穿刺等；（7）樣本的保存及運輸條件等。
??2.臨床試驗數據匯總表
??同步開發臨床試驗建議以列表的形式對伴隨診斷試劑檢測結果進行匯總，數據匯總表應包括以下內容：受試者編號、年齡、性別、樣本類型、病例臨床背景信息、伴隨診斷試劑檢測結果、臨床試驗分組、病例的臨床評價終點。病例的背景信息應明確患者腫瘤類型、分期、既往治療方案等內容，病例臨床評價終點建議參考《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》。采用標志物富集設計的臨床試驗中，對于未入組至臨床試驗的病例，數據匯總表可不體現臨床試驗分組及病例臨床試驗終點的內容。臨床試驗中的所有試驗數據，需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章。
??3.臨床試驗報告附件
??抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發的臨床試驗報告中，應將相關伴隨診斷試劑和抗腫瘤藥物說明書作為附件，此附件應由臨床試驗機構/主要研究者確認。
??六、采用CTA進行臨床試驗相關要求
??如抗腫瘤藥物臨床試驗病例采用CTA進行生物標志物分析，申請人應明確后續伴隨診斷試劑的開發計劃。后續開發的伴隨診斷試劑應進行臨床性能研究及伴隨診斷臨床意義研究，臨床意義研究應采用橋接試驗的路徑。關于臨床性能研究及橋接試驗的相關要求，建議參考非原研伴隨診斷試劑臨床試驗相關要求。
??七、產品說明書
??抗腫瘤藥物及伴隨診斷試劑說明書中相關內容應與二者共同研發的臨床試驗保持一致。
??1.伴隨診斷試劑說明書要求：
??1.1預期用途
??伴隨診斷產品預期用途應依據抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發的臨床試驗確定，依據臨床試驗中得出的藥物適應癥，確定相關伴隨診斷試劑的預期用途，應明確檢測結果的臨床意義，即能夠指導某一治療類產品的應用，預期用途應包括：腫瘤類型、樣本類型、標志物狀態、既往的治療情況、藥物名稱等內容。伴隨診斷試劑的預期用途應與相關抗腫瘤藥物適應癥相對應。如：抗腫瘤藥物奧西替尼與人EGFR T790M檢測試劑同步開發的臨床試驗證明奧西替尼適用癥為：用于既往經表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在 EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。對應人EGFR T790M檢測試劑預期用途確定為該產品用于檢測局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者FFPE組織中EGFR T790M 突變，用于既往經表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療后出現疾病進展的患者使用奧西替尼治療的伴隨診斷。如適應癥發生變化，應提供相應的臨床試驗證據進行變更申請。
??1.2產品說明書中陽性判斷值應與同步開發的臨床試驗中伴隨診斷試劑所用陽性判斷值一致。
??1.3伴隨診斷試劑說明書中產品性能指標部分應補充抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發的臨床試驗總結，包括：臨床試驗設計、入組人群、樣本量、人口學分析、疾病特征分析、不同標志物分層中的藥物藥效等。
??2.抗腫瘤藥物說明書要求
??2.1適應癥
??抗腫瘤藥物說明書中僅在適應癥或用法用量項下描述為藥物的使用需結合由國家藥品監督管理局批準的伴隨診斷試劑的檢測結果。
??如：奧希替尼：一線使用本品治療前必須明確有經國家藥品監督管理局批準的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性的患者。對于既往經EGFR-TKI治療時或治療后出現疾病進展的患者，使用本品治療前必須明確有經國家藥品監督管理局批準的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。
??帕博利珠單抗：帕博利珠單抗適用于由國家藥品監督管理局批準的檢測評估為PD-L1腫瘤比例分數（TPS）≥1%的表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線單藥治療。
??2.2臨床試驗
??建議申請人在產品說明書中臨床試驗部分載明抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑的同步研發的臨床試驗相關內容，包括：臨床試驗設計、入組人群、樣本量、人口學分析、疾病特征分析、不同標志物分層中的藥物藥效、臨床試驗過程中所用伴隨診斷試劑等。
??八、接受境外臨床試驗數據
??國家藥品監督管理局針對藥品和醫療器械分別發布了《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》和《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》。伴隨診斷試劑臨床試驗包括產品臨床性能研究及伴隨診斷臨床意義研究兩方面，本指南重點討論伴隨診斷臨床證據的接受境外臨床試驗試驗數據的考慮。
??對于抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑在境外同步開發的臨床試驗和包括中國在內的國際多中心臨床試驗，在滿足上述指導原則的基礎上可作為支持境內抗腫瘤藥物和伴隨診斷試劑上市的臨床資料。以下分別介紹伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物接受境外臨床試驗數據的考量。
??（一）伴隨診斷試劑接受境外臨床試驗數據
??1.同步開發臨床試驗境內外使用同一的伴隨診斷試劑
??針對全球多中心臨床試驗中各臨床試驗機構使用同一伴隨診斷試劑及全球多中心臨床試驗和中國境內臨床試驗各臨床試驗結構使用同一伴隨診斷試劑的情況，針對伴隨診斷試劑臨床意義的證據為藥品審評部門認可的支持該藥物上市的臨床試驗證據。
??2.同步開發臨床試驗境內外使用不同的伴隨診斷試劑
??針對全球多中心臨床試驗中國境內外使用伴隨診斷試劑不同及中國拓展臨床試驗與全球多中心臨床試驗使用伴隨診斷試劑不同的情況，對于申報中國境內同步開發的伴隨診斷試劑，在抗腫瘤藥物臨床試驗能夠滿足藥物上市的條件下，而境內伴隨診斷試劑的臨床規?？赡懿蛔阋灾С制渖鲜?。試劑申請人應將該試劑與境外藥物臨床試驗中所用的試劑進行橋接試驗，該部分試驗可以在境外或境內完成。橋接試驗的結果可支持該產品上市。
??3．在藥效學數據能夠滿足評價產品臨床意義的前提下，針對進口產品應評估該類產品在境內應用是否存在臨床試驗條件的差異，如醫療環境、醫療設施、研究者能力等。如存在差異，應針對差異內容在中國境內開展臨床試驗（如PD-L1的環比研究和閱片重復性研究等）。
??（二）抗腫瘤藥物接受境外臨床試驗數據
??境外臨床試驗數據用于我國藥品注冊申請的，應提供境外臨床試驗的完整數據，試驗數據符合ICH 臨床試驗管理規范（GCP）的相關要求，并與我國GCP 規范要求相一致。同時需對有效性、安全性、種族敏感性進行分析。具體條件請參考《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》，并需與藥品審評中心就具體數據進行溝通交流。
??（三）其他
??境外進行的抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑同步開發的臨床試驗如能夠滿足本指導原則的要求，但臨床試驗方案及報告中未明確伴隨診斷試劑相關信息，應由出具臨床試驗報告的相關機構或主要研究者出具相應的補充文件。
??九、其他
??目前我國的監管現狀為國家藥品審評部門進行抗腫瘤藥物的審評，國家醫療器械技術審評部門進行伴隨診斷試劑的審評，因此，針對抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開發的情況，申請人在產品開發及申報過程中應考慮同步進行，監管部門在產品審評過程應考慮協同審評，努力做到藥物與相關伴隨診斷試劑共同審批上市。
??1.建議抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑在產品開發階段同步進行，伴隨診斷試劑在同步開發臨床試驗開展之前，可根據產品臨床應用進行設計更新，以滿足抗腫瘤藥物伴隨診斷的用途，最終以定型的產品與藥物同步進行臨床確認。
??2.如抗腫瘤藥物按照《藥品注冊管理辦法》，納入突破性藥物治療程序或優先審批程序，與該藥物共同開發的伴隨診斷試劑在產品注冊過程中可按照《醫療器械優先審批程序》進行優先審批申請。
??3.抗腫瘤藥物在上市后其適應癥發生涉及生物標志物的變更后，相關伴隨診斷試劑生產企業應根據變更情況向醫療器械技術審評部門申請該產品預期用途的變更。
??十、起草單位
??國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心。