??編者按：近兩年，二尖瓣領(lǐng)域持續(xù)火熱。在一級(jí)市場(chǎng)，二尖瓣領(lǐng)域出現(xiàn)估值瘋漲，項(xiàng)目爭(zhēng)搶的現(xiàn)象。在二級(jí)市場(chǎng)，二尖瓣介入治療領(lǐng)域吸金超40億元。
??近期，葛均波院士發(fā)表了《瓣膜疾病是人類長(zhǎng)壽必須跨越的一道坎》，闡明了瓣膜疾病與人類長(zhǎng)壽的關(guān)系，并指出微創(chuàng)介入治療是治療瓣膜疾病的必然之路。

??在葛均波院士文章的基礎(chǔ)上，對(duì)二尖瓣領(lǐng)域進(jìn)行了梳理，盤(pán)點(diǎn)了其中國(guó)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)及產(chǎn)品，以饗讀者。

葛均波院士：瓣膜疾病是人類長(zhǎng)壽必須跨越的一道坎

??隨著經(jīng)濟(jì)生活水平和醫(yī)療技術(shù)的提高，人類的平均壽命不斷提高。以我國(guó)為例，1949年平均預(yù)期壽命僅為35歲，而2018年人均預(yù)期壽命達(dá)到了77歲。

??隨著人類壽命提高，老年性疾病已成為制約人類壽命延長(zhǎng)的最主要因素。在眾多老年性疾病中，心臟瓣膜病發(fā)病率高，對(duì)健康影響大，將成為制約人類壽命進(jìn)一步延長(zhǎng)的主要疾病之一。本文對(duì)心率、瓣膜病對(duì)人類健康及壽命的影響進(jìn)行剖析。

??一、心率與動(dòng)物壽命

??在50多年前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了在動(dòng)物界，心率與壽命息息相關(guān)。例如人們發(fā)現(xiàn)，一種叫格拉帕哥斯的烏龜壽命可長(zhǎng)達(dá)177年，它的每分鐘心跳僅為6次；老鼠心率達(dá)400-500次，壽命只有1-2年。
??1997年，Levine HJ教授對(duì)這一現(xiàn)象做出詳細(xì)總結(jié)，繪制了一張被廣為引用的圖（圖1，J Am Coll Cardiol 1997;30:1104–6）。心率越高的動(dòng)物，壽命越短，兩者成反比關(guān)系，兩者乘積為常數(shù)。哺乳動(dòng)物的一生的心跳累積約為8億次（7.3±5.6億次）。
??然而，由于進(jìn)化關(guān)系，人類已擺脫圖1中的一曲線，一生累積的總心跳約為30億次。在相同心率情況下，人的壽命遠(yuǎn)比動(dòng)物長(zhǎng)。心率與壽命之間關(guān)系還被實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。有人給小鼠喂養(yǎng)地高辛，使其靜息下心率下降50%，結(jié)果小鼠壽命增加了20%（Johns Hopkins Med J.1971;128:169–193）。
??這些現(xiàn)象的確切原因尚未完全闡明，但一般理論認(rèn)為是和機(jī)體代謝有關(guān)：哺乳動(dòng)物恒溫的保持，依賴于代謝率，小動(dòng)物的體表面積/體重比值大，需要更高代謝率來(lái)維持；代謝率高者，心率也需快，才可提供足夠熱量運(yùn)輸；同時(shí)，代謝率高者，細(xì)胞分裂也會(huì)加快，氧化應(yīng)激也增加；而細(xì)胞分裂越快，機(jī)體衰老得越快，越容易出現(xiàn)故障（例如分裂出腫瘤細(xì)胞），所以壽命也越短（Cardiology 2015;132:199–212）。這樣就會(huì)表現(xiàn)出心率與壽命負(fù)相關(guān)的表象。
??然而葛均波院士認(rèn)為，除此可能機(jī)制之外，心血管疾病也可能是影響壽命的重要原因。研究顯示，心率對(duì)心血管影響是多方位的，心率過(guò)快可引起心肌灌注減少、心肌耗氧量增加、心血管動(dòng)脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷及血管僵硬（Scand J Clin Lab Invest.2019;79:108-116）。
??來(lái)自于美國(guó)、德國(guó)、以色列、日本等多個(gè)國(guó)家的研究分別顯示，在健康人群中，靜息下心率與人群的全因死亡和心血管死亡均相關(guān)（Am J Cardiol,2009,103:279–283；Clin Res Cardiol,2016,105:601–612;Eur Heart J,2000,21:116–124;J Clin Epidemiol.2001,54:495–500）。

??而在本來(lái)有心血管疾病（冠心病、心衰）人群，心率與死亡率正相關(guān)的結(jié)論已被反復(fù)驗(yàn)證和醫(yī)生所熟知。葛均波院士認(rèn)為，隨著人類壽命延長(zhǎng)，與心率相關(guān)的心臟瓣膜病，也將成為影響人類壽命的重要因素。

??二、心血管疾病與人類壽命

??世界衛(wèi)生組織（WHO）多次研究顯示，心腦血管是全球死因第一位，占到所有死亡人數(shù)的1/3。其中，心臟病在過(guò)去20年里一直是“頭號(hào)殺手”，目前死于心臟病的人數(shù)占全部死亡人數(shù)的16%。
??在過(guò)去，冠心病和高血壓等兩種疾病一直受到重視，他們也被列為第一和第二重要心血管的疾病。隨著人口老齡化，老年性心臟瓣膜病也開(kāi)始受到重視，西方學(xué)者提出瓣膜病已成為第三重要的心血管疾病，比房顫、心肌病、心衰及老年心電傳導(dǎo)退化都常見(jiàn)（Med Clin North Am.2006;90(5):849-62）。
??一項(xiàng)研究顯示，在大于75歲的人群中，心臟瓣膜病的發(fā)病率為13.2%（Lancet 2006;368:1005–11）。在80-89歲的人群中，主動(dòng)脈瓣狹窄發(fā)病率為9.8%（Heart 2013;99:396–400）。Framingham研究顯示，在一組70-83歲人群，二尖瓣反流（中度以上）發(fā)病率為11.1%（Am J Cardiol.1999;83(6):897-902）。心臟瓣膜病的發(fā)病率與年齡明顯正相關(guān)，65歲以后，急劇上升。

圖2心臟瓣膜病發(fā)病率與年齡關(guān)系

??綜合目前文獻(xiàn)研究結(jié)果，葛均波院士估測(cè)，在80歲以上的人群，心臟瓣膜病的發(fā)病率至少20%。其中二尖瓣反流為最常見(jiàn)的疾病，主動(dòng)脈瓣狹窄次之（前者約為后者3-4倍）。由于瓣膜病對(duì)健康和壽命的影響較大。隨著人類壽命的延長(zhǎng)，越來(lái)越多人壽命超過(guò)80歲，心臟病瓣膜病也將成為影響人類壽命延長(zhǎng)的重要因素。

??實(shí)際上，我們對(duì)于動(dòng)物年老死亡的原因還缺乏了解，因?yàn)槲覀儧](méi)有動(dòng)機(jī)和環(huán)境對(duì)動(dòng)物進(jìn)行大樣本的詳細(xì)醫(yī)學(xué)觀察研究。飼養(yǎng)寵物使得我們能夠?qū)?dòng)物進(jìn)行足夠詳細(xì)醫(yī)學(xué)研究。我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，小型老年犬，瓣膜病發(fā)病率（二尖瓣反流）發(fā)病率高達(dá)30%以上，成為其年老死亡主要原因之一。因此，瓣膜病也可能是動(dòng)物年老死亡的主要原因之一。

??三、心跳次數(shù)與瓣膜病

??心臟瓣膜指心房與心室之間或心室與動(dòng)脈間的膜片組織，它相當(dāng)于一個(gè)單向閥門在開(kāi)放時(shí)允許血流向前流動(dòng)，在關(guān)閉時(shí)阻止血液回流。心臟瓣膜在每次關(guān)閉時(shí)，均受到血液的撞擊應(yīng)力，而且這個(gè)撞擊力并非很小（壓強(qiáng)在8-18Kpa）。人類心臟一天大約收縮10萬(wàn)次，心臟瓣膜就受到10萬(wàn)次的撞擊。
??從力學(xué)疲勞損耗角度來(lái)講，這是相對(duì)驚人的（滴水都可以穿石），對(duì)心臟瓣膜要求是相當(dāng)高的。因此，心臟瓣膜置換所用人工機(jī)械瓣采用的材料為超級(jí)耐磨的熱解碳，且也是有使用壽命的；而人工生物瓣膜的使用壽命則更短，一般在10-15年。在生物瓣膜體外性能評(píng)估中，耐疲勞測(cè)試是至關(guān)重要。一般，2億次的體外模型瓣膜開(kāi)關(guān)模擬測(cè)試（模擬心跳2億次），代表該瓣膜能用5年，4億次則代表能用10年。
??為什么生物瓣只能耐受4-5億次心跳，而正常人體瓣膜能多數(shù)能耐受25億次以上的心跳。這是因?yàn)樯锇昴な侨ゼ?xì)胞的沒(méi)有活性的纖維組織，而正常人體瓣膜含有內(nèi)皮細(xì)胞及間充質(zhì)細(xì)胞，這兩種細(xì)胞可以使得人體瓣膜組織具有再生和修復(fù)能力。然而，隨著機(jī)體的衰老，這兩種細(xì)胞的活力將明顯下降。人體自身瓣膜也很容易落入和生物瓣膜同樣的命運(yùn)，在日以繼日的血流沖擊下出現(xiàn)衰敗。這種衰敗如同生物瓣衰敗一樣，和累積心跳有關(guān)系。

??一項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，主動(dòng)脈瓣狹窄患者，瓣口狹窄進(jìn)展速度和患者靜息心率正相關(guān)。心率越快，狹窄進(jìn)展得越快（Int J Cardiol.2016;204:149-51）。可以說(shuō)，心臟瓣膜衰敗（瓣膜病）是人類長(zhǎng)壽必須跨越的一道坎。

??四、微創(chuàng)介入治療為瓣膜病治療必然之路

??冠心病和高血壓這兩種疾病被列為第一和第二重要心血管的疾病，這兩種疾病可以通過(guò)藥物治療得以預(yù)防、控制和緩解。隨著藥物治療進(jìn)步，美國(guó)的冠心病發(fā)病率及死亡率早已開(kāi)始在下降，迎來(lái)了心血管死亡率的拐點(diǎn)。
??而心臟瓣膜疾病是一種物理結(jié)構(gòu)性改變，藥物難以起到糾正作用，需要采用物理方式（如手術(shù)治療）才能進(jìn)行根本性糾治。此外，目前也尚無(wú)明確有效的藥物可以預(yù)防瓣膜病。
??隨著人口老齡化，整個(gè)人群中瓣膜病發(fā)病率正在逐漸增加。然而，傳統(tǒng)外科手術(shù)需要在開(kāi)胸、心臟停跳下手術(shù)，具有創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高、恢復(fù)慢等缺點(diǎn)，并不太適合老年人。經(jīng)導(dǎo)管瓣膜修復(fù)或者置換技術(shù)的出現(xiàn)，使得高齡老年心臟瓣膜的微創(chuàng)介入治療成為了現(xiàn)實(shí)。近10余年來(lái)，這方面技術(shù)突飛猛進(jìn)，已成為最熱門的醫(yī)學(xué)技術(shù)之一。例如，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣微創(chuàng)治療在2018-2019連續(xù)2年被克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心列為十大醫(yī)學(xué)創(chuàng)新方向之一，與癌癥免疫治療、AI醫(yī)學(xué)治療、基因組學(xué)預(yù)防等齊名。我們相信，經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療將使得人類跨越瓣膜衰敗的這道坎，幫助人類實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)壽的夢(mèng)想。
??心臟瓣膜疾病是因心臟瓣膜狹窄或關(guān)閉不全導(dǎo)致的一種心臟病，其中包括主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣的狹窄與返流。
??資料顯示，二尖瓣返流和主動(dòng)脈瓣狹窄是心臟瓣膜疾病中最常見(jiàn)的類型，且二尖瓣返流患病率是主動(dòng)脈瓣狹窄的3-4倍。也因此，二尖瓣器械市場(chǎng)規(guī)模將有望達(dá)到主動(dòng)脈瓣市場(chǎng)的3-4倍。
??捍宇醫(yī)療招股書(shū)顯示，2019年全球中重度二尖瓣反流的患病人數(shù)為9670萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2030年全球?qū)⒂?.22億患者。從微創(chuàng)介入手術(shù)量來(lái)看，2019年全球經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)手術(shù)臺(tái)數(shù)為2.2萬(wàn)臺(tái)，預(yù)計(jì)2030年將增至14.4萬(wàn)臺(tái)。
??隨著二尖瓣返流患者數(shù)量及相關(guān)手術(shù)量增長(zhǎng)，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)（TMVr）器械2019年全球市場(chǎng)規(guī)模為6.98億美元，2030年將增至54.49億美元。

（經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械市場(chǎng)規(guī)模2015-2030）

??多種技術(shù)路徑并行，兩種入路方式可選

??二尖瓣領(lǐng)域龐大的市場(chǎng)潛力吸引了雅培、愛(ài)德華生命科學(xué)、美敦力、微創(chuàng)醫(yī)療、藍(lán)帆醫(yī)療等一眾醫(yī)療器械巨頭，同時(shí)這個(gè)領(lǐng)域還有無(wú)數(shù)創(chuàng)業(yè)公司聚集。
??但是，在全球范圍內(nèi)僅有7款針對(duì)二尖瓣疾病的介入器械獲批，其中6款為經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品，1款為經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換產(chǎn)品，且目前僅有雅培的MitraClip在中國(guó)獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)。
??二尖瓣領(lǐng)域產(chǎn)品開(kāi)發(fā)較難，同時(shí)上市產(chǎn)品也較少，主要是因?yàn)槎獍甑慕Y(jié)構(gòu)和位置決定了介入產(chǎn)品開(kāi)發(fā)存在更高難度，產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)也還有諸多難點(diǎn)需突破。
??二尖瓣經(jīng)導(dǎo)管介入治療按技術(shù)原理可以分為以下五類：經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣“緣對(duì)緣”修復(fù)術(shù)（TEER）、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣環(huán)成形術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣人工腱索的植入、心室瓣環(huán)重構(gòu)術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換（TMVR）。
??其中，緣對(duì)緣修復(fù)作為最成熟的技術(shù)，已在全球救治超10萬(wàn)患者，并取得良好的臨床效果。
??針對(duì)二尖瓣疾病的微創(chuàng)介入治療方式，另一個(gè)重點(diǎn)是入路方式，分為經(jīng)皮入路及經(jīng)心尖入路。經(jīng)皮入路是指治療器械通過(guò)股靜脈進(jìn)入二尖瓣；而經(jīng)心尖入路是指治療器械直接通過(guò)心臟進(jìn)入二尖瓣。
??兩種入路方式各有優(yōu)勢(shì)，對(duì)比來(lái)看，經(jīng)皮入路侵害性相對(duì)較低，但對(duì)于醫(yī)生的操作技術(shù)水平要求很高，同時(shí)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)上對(duì)于輸送系統(tǒng)的要求也更高。經(jīng)心尖入路，縮短了手術(shù)入路，手術(shù)時(shí)間大大縮小，醫(yī)生學(xué)習(xí)曲線短、醫(yī)生操作更直接、穩(wěn)定。
??需要注意的是，由于血管狹窄、間隔增厚或存在異物或左心房過(guò)小等因素導(dǎo)致難以彎曲傳輸系統(tǒng)，使得患者可能不適合經(jīng)股靜脈入路，此時(shí)經(jīng)心尖治療便為唯一方案。

（全球介入二尖瓣產(chǎn)品商業(yè)化情況）

??經(jīng)盤(pán)點(diǎn)，捍宇醫(yī)療推出的ValveClamp是全球首個(gè)治療二尖瓣返流的經(jīng)心尖緣對(duì)緣修復(fù)器械。該產(chǎn)品采用了最成熟的緣對(duì)緣修復(fù)技術(shù)，且選擇了經(jīng)心尖入路方式，便于醫(yī)生學(xué)習(xí)掌握、推廣普及，并利于挽救更多二尖瓣返流患者。

??全球醫(yī)療器械巨頭發(fā)力，國(guó)內(nèi)初創(chuàng)企業(yè)逐漸突圍

??經(jīng)統(tǒng)計(jì)，二尖瓣反流被認(rèn)為是繼TAVR之后心血管介入最大的熱點(diǎn)，也是目前被押注最多的賽道。2020年-2021年，二尖瓣介入治療領(lǐng)域已經(jīng)吸金超40億元。其中，捍宇醫(yī)療、德晉醫(yī)療、紐脈醫(yī)療、健世科技等眾多明星項(xiàng)目備受青睞，CPE、高瓴、紅杉、弘暉、云鋒基金等眾多明星投資機(jī)構(gòu)爭(zhēng)相入局。

??二尖瓣參與者眾多，即將迎來(lái)IPO熱潮

??此外，捍宇醫(yī)療、紐脈醫(yī)療等企業(yè)已開(kāi)啟IPO進(jìn)程，其中捍宇醫(yī)療即將通過(guò)聆訊。
??目前，國(guó)內(nèi)二尖瓣市場(chǎng)的實(shí)力參與者可以分為三類：一類是以雅培、愛(ài)德華生命科學(xué)為代表的全球醫(yī)療器械巨頭；第二類是專注于二尖瓣領(lǐng)域的初創(chuàng)企業(yè)，例如捍宇醫(yī)療、紐脈醫(yī)療；第三類是國(guó)內(nèi)瓣膜領(lǐng)域的上市企業(yè)，例如微創(chuàng)心通、啟明醫(yī)療、沛嘉醫(yī)療，這些企業(yè)在主動(dòng)脈瓣領(lǐng)域已經(jīng)取得商業(yè)化進(jìn)展，正在布局二尖瓣領(lǐng)域。
??在剛剛起步的二尖瓣市場(chǎng)中，雅培和愛(ài)德華生命科學(xué)現(xiàn)階段占據(jù)上風(fēng)。雅培的MitraClip2008年上市，至今仍然是美國(guó)市場(chǎng)上唯一批準(zhǔn)的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品。MitraClip已成為雅培結(jié)構(gòu)性心臟業(yè)務(wù)增長(zhǎng)的主要?jiǎng)恿Α?br> ??根據(jù)JP Morgan的數(shù)據(jù)，MitraClip在2019年帶來(lái)了約6.9億美元的銷售額，到2020年應(yīng)該會(huì)帶來(lái)約6.7億美元的收入。同時(shí)，雅培的整個(gè)結(jié)構(gòu)性心臟業(yè)務(wù)在2019年實(shí)現(xiàn)了約14億美元的收入。
??而專注于二尖瓣領(lǐng)域的初創(chuàng)企業(yè)基于技術(shù)積淀、執(zhí)行力強(qiáng)、掌握國(guó)內(nèi)主要臨床專家資源，其臨床進(jìn)展同樣迅速，有望發(fā)展為瓣膜領(lǐng)域極具競(jìng)爭(zhēng)力的公司。例如，捍宇醫(yī)療推出了全球首個(gè)經(jīng)心尖緣對(duì)緣修復(fù)器械，并于2021年3月完成臨床試驗(yàn)，是目前中國(guó)研發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品；紐脈醫(yī)療推出了亞洲首個(gè)經(jīng)心尖二尖瓣置換系統(tǒng)，并于2021年2月宣布啟動(dòng)臨床試驗(yàn)；德晉醫(yī)療研發(fā)了二尖瓣經(jīng)心尖修復(fù)產(chǎn)品，于2018年5月進(jìn)入探索性臨床。
??總的來(lái)看，無(wú)論是產(chǎn)品差異化優(yōu)勢(shì)、推進(jìn)速度，還是商業(yè)化情況，國(guó)內(nèi)二尖瓣企業(yè)均有一定的競(jìng)爭(zhēng)力。尤其是，與全球器械巨頭相比，國(guó)內(nèi)二尖瓣企業(yè)研發(fā)的多種差異化產(chǎn)品具備明顯競(jìng)爭(zhēng)力，有望在二尖瓣領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突圍，并帶動(dòng)國(guó)產(chǎn)高端醫(yī)療器械的發(fā)展。