大概沒有一個醫療賽道可以如基因檢測一般，持續火熱數年后，依然充滿生機。

?

上半年，一級市場的基因檢測項目共計獲得超過70億元融資，二級市場迎來3家基因檢測上市公司，創造近580億市值，基因檢測的投資者、從業者、消費者都在變得成熟。

伴隨《醫療器械監督管理條例》的修訂、上游技術平臺競爭的加劇、前端生命組學數據算力和算法的崛起，基因檢測產品的研發范式正面臨怎樣的變革？

?

上半年，腫瘤早篩仍然是基因檢測行業的當紅炸子雞，但隨著商業化落地進程的持續推進，眾多的腫瘤早篩企業已經展示出分道揚鑣的跡象。而腫瘤NGS的紅海混戰進行數年后，新藥研發、MRD等更新更細分場景的出現，是否會能形成新的藍海？

?

那么，左手資本與政策，右手技術與場景，紅得發紫的基因檢測到底蘊藏著哪些危與機？

上半年融資超70億，產業鏈成熟度提升

據動脈網統計，2021年上半年，基因檢測賽道共有30家公司完成了32次一級市場融資，累計金額超過70億元。其中，宏基因組測序（mNGS）、腫瘤早篩、單細胞測序、伴隨診斷仍然是基因檢測賽道的投資熱點，吸引了上半年投向該賽道全部資金的65%以上。

?

截至發稿，2021年國內基因檢測賽道融資情況

對于上半年的基因檢測融資，產業鏈成熟是繞不開的關鍵詞。這種成熟體現在融資輪次、獲投領域的產品進展和獲投企業的產業鏈位置等方面。

?

首先是融資輪次。上半年，除了零星的天使輪、Pre-A輪和A輪融資事件外，均為B輪以后的中晚期融資，交易金額也從以往的百萬級、千萬級上升到億元級為主。以mNGS領域為例，杰毅生物、微遠基因、金匙醫學、予果生物等過去兩年中一直活躍著的mNGS明星項目相繼完成新一輪的融資。伴隨診斷的頭部企業世和基因，也在前不久披露了旗下mNGS業務的融資，并一舉引入IDG資本作為投資人。

?

mNGS融資進入更后期輪次，成交金額紛紛站上了2億元的標準起跳線。這一方面由于隨著臨床研究的推進，mNGS產品開發所需的費用水漲船高，另一方面也體現了資本市場對這一領域的持續看好。

不難發現，在前述mNGS項目融資中，多數早期投資人都選擇了在中晚期輪次中持續跟進。例如，比鄰星創投在Pre-A輪投資杰毅生物后，在B輪增持，國科嘉和則在A輪、B輪、C輪都投資了微遠基因。

?

其次看產品進展。腫瘤早篩和單細胞測序的融資熱度從去年下半年開始提升，并且在今年的上半年一直持續。7月初，貝瑞基因公告宣布子公司和瑞基因完成6.4億元B1輪融資，是上半年腫瘤早篩企業融資額最高的一筆交易，而和瑞基因自成立以來累計完成近20億融資，刷新了國內腫瘤早篩企業在一級市場融資的記錄。

?

資本助力下，腫瘤早篩產品的成熟度進一步提高，各種前瞻性大隊列研究、商業化落地、產品注冊事件頻頻發生。例如，艾米森的腸癌早篩產品艾長康和宮頸癌早篩產品艾宮舒在上半年拿到了歐盟CE認證，基準醫療的膀胱癌早篩產品則獲得了美國FDA的突破性醫療器械認定。

?

觀察獲投企業的產業鏈位置，可以發現基因檢測賽道的向上趨勢。齊碳科技、基點生物、翌圣生物在在上半年完成了B輪、C輪和B輪融資，募資總額近8億元，主攻方向分別是單分子測序平臺、生物低溫保藏系統和分子酶，都屬于基因醫療器械創新網的上游領域。

此外，菲鵬生物、諾唯贊兩家基因檢測的上游原材料也即將上市，資本市場對基因檢測的認知已經不只停留在中下游服務環節。

?

IPO方面，上半年延續并放大了上年燃石醫學和泛生子兩家基因檢測企業密集上市的熱度，諾輝健康、睿昂基因、諾禾致源紛紛登陸資本市場。這是繼2017年華大基因、貝瑞基因相繼上市3年后，基因檢測領域掀起的又一次上市高潮。與上一輪上市高潮中，基因檢測作為新穎技術進入二級市場不同，此時的資本市場對技術本身的認知更加成熟，企業則需要以技術、產品、場景的組合拳來說服市場。

?

其中，諾輝健康和諾禾致源分別摘下了“中國腫瘤早篩第一股”、“NGS科研服務第一股”的稱號，睿昂基因則以血液病分子診斷為特色，加入了與上市IVD企業之列。截至發稿，諾禾致源的股價已經較發行之初翻倍。

?

隨著凱普生物投資艾米森、賽默飛世爾投資藥明奧測、IVD產業資深人士投資杰毅生物，可以隱約看到產業并購的邏輯正在進入基因檢測。而產業并購正是行業經營變得如火如荼的重要標志。伴隨新冠檢測再造IVD行業的能量外溢，有業內人士預計，國內基因檢測領域將在未來2-3年內進入爆發期。屆時，渠道和產品的橫向整合，檢測與治療的橫向整合，將重塑整個市場的競爭格局。

?政策、模式、算力驅動，

基因檢測研發范式正在變革

上半年，在基因檢測的上游發生了兩件半大事。

?

第一件大事是《醫療器械監督管理條例》修訂帶來的監管規則的明晰。以往，臨床上的基因檢測項目大多都沒有取得產品注冊證，屬于僅在實驗室內部研發、驗證和使用的體外診斷項目，即LDT模式。盡管這種模式在國外十分常見，LDT對于技術平臺、耗材選擇的靈活性也更適合基因檢測這樣的前沿技術落地。

?

但監管風險始終與LDT模式相伴而生。3月18日，國務院公布修訂后的《醫療器械監督管理條例》，已經從6月1日開始實施。其中的第53條規定讓基因檢測行業頗為振奮。第53條規定，對國內尚無同品種產品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫療機構根據本單位的臨床需要，可以自行研制，在執業醫師指導下在本單位內使用。具體管理辦法由國務院藥品監督管理部門會同國務院衛生主管部門制定。由于“自行研制”且“在本單位內”的要求與LDT模式相近，業內認為這是LDT模式合法化的趨勢。

?

更為重要的是，伴隨LDT模式的合法化，可能會催生與IVD并行的LDT試劑注冊流程。對于走在臨床需求前沿，相關產品確實沒有同種試劑的LDT企業而言無疑是極大的利好。盡管在實踐中，LDT企業會通過室間質評或PCR實驗室驗收證書上加注具體檢驗項目的方式，來實現自身LDT業務的合法性進行背書，這種簡介的認證方式，在市場沖擊、監管壓力之下，對于LDT企業的保護力十分有限。

?

隨后，國家藥品監督管理局、國家標準化管理委員會發布《關于進一步促進醫療器械標準化工作高質量發展的意見》，其中提出推進高通量測序等新型分子診斷技術、臨床質譜技術、伴隨診斷試劑、即時檢驗、溯源和參考測量系統等領域標準制修訂工作。5月28日，國家藥監局批準醫療器械標準管理中心，正式籌建醫用高通量測序標準化技術歸口單位。可以看出，盡管創新帶來許多未知，監管端對于基因檢測臨床應用的支持是明確的。

?

第二件大事，是基因測序和芯片解決方案的全球領導者因美納和領先的投資機構紅杉資本中國基金，宣布共建智能醫療基因組學孵化器，致力于扶持生命科學初創企業。跨國企業在國內建立創新孵化中心并非新鮮事，阿斯利康、默沙東、微軟等都在其列。但因美納此舉所釋放出來的，這個占據全國基因測序市場近九成份額的巨頭技術平臺對于國內臨床市場態度的轉變，及這背后隱藏的基因檢測上游競爭格局的復雜變化，卻值得尋味。

?

因美納壟斷基因測序上游的地位似乎正在瓦解。當地時間7月20日，PacBio與Omniome公司前述了最終的合并協議，將以8億美元收購后者。PacBio從事基因測序儀開發和經營的歷史比因美納更悠久，在高質量長讀長測序平臺技術中占有絕對優勢，而Omniome的核心產品正好是高質量的短讀長測序平臺，所采用的SBB測序技術與因美納專有的SBS技術路徑十分接近。與Omniome合體后，長讀長測序與短讀長測序抱團取暖的能量無疑將挑戰因美納壟斷短讀長測序中多年形成的壟斷市場。

?

挑戰也來自國內。在國內，上半年，華大基因、安序源、德諾杰億、閱微基因等大小廠商紛紛帶著自主開發的基因測序儀闖進上游市場或者臨床應用場景中。

?

3月末，貝康醫療與華大智造達成測序儀戰略研發合作，雙方致力于共同開發輔助生殖下一代自動化實驗平臺解決方案。其中，華大智造將基于胚胎單細胞水平測序研發國產化測序技術，貝康醫療則基于胚胎單細胞擴增SDWGA技術及PGT試劑盒操作流程，開發全球首個胚胎單細胞水平的自動化測序系統，并結合人工智能數據分析和報告自動生成系統。

?

在第二屆感染性疾病診斷技術創新論壇（IDD）上，華大智造首次發布了DNBSEQ-E5基因測序儀。這款測序儀和一臺筆記本電腦尺寸相當，最快能在4.5小時輸出測序讀長SE50的下機數據，可以即時響應特殊樣本的緊急測序需求，對未知病原微生物進行快速檢測。

?

此外，上半年，德諾杰億、閱微基因自主研發的基因測序儀各自拿到了產品注冊證。這兩款基因測序儀都采用了第一次測序技術，即Sanger測序法作為技術基礎。其中，閱微基因的智閱基因分析儀 GenReader 7010專為臨床設計，是一款4通道基因分析系統，支持在同一反應板上設置Sanger測序和片段分析，兼容8聯管和96孔板。開放式的檢測平臺，可同時進行多個項目檢測。而安序源則通過俄羅斯Generis Biotech公司，進軍歐洲市場。

?

最后的半件即是在上半年大火的生物計算，由于尚停留在起步階段，其對上半年國內基因檢測的影響只能算半件大事，但生物算力和算法的提升，無疑會極大改變基因檢測的實踐。以百圖生科為代表的生物計算公司，開始嘗試與眾多基因檢測公司建立合作生態，將樣本流量與組學數據整合，以“大數據+算力”為特征的生物計算，為腫瘤基因檢測產品開發基礎提供了新的基礎。

?

例如，從技術上，從“監督式學習”過渡到“無監督式學習”；從產品上，結合IoT家居產品、消費互聯網數據以及互聯網家庭醫生，持續收集并整合個人數據實現區域、特定人群以及特定場景的基因檢測甚至“C2B”研發模式。

?

上半年，清華大學自動化系的汪小我教授團隊在Briefings in Bioinformatics上發表了基于深度學習的算法DISMIR，實現了通過血漿cfDNA的WGBS數據進行高精度的癌癥檢測，在將測試數據降采樣到原始深度的1%之后（測序深度0.01×~0.1×），DISMIR的檢測準確率AUC仍能維持在0.9左右，DISMIR與之前汪小我團隊發布的cfDNA測序數據一體化分析流程軟件包cfDNApipe共同構成了cfDNA液體活檢數據解析的全流程解決方案。而DeepMind團隊展示的基于神經網絡全新設計的AlphaFold版本AlphaFold2，實現了蛋白質結構的原子水平精度預測，也為基因檢測的生物標志物選擇提供了更多選擇。

?

所以在上半年，監管、產業鏈和數字基礎的改變，帶來了基因檢測研發范式的改變，合規和技術成本降低的同時，整體門檻卻明顯提高。

從伴隨診斷到藥企服務，

腫瘤NGS深入新藥研發機理

經過了多年的混戰，和在臨床應用中的浮沉，腫瘤NGS企業與藥企新藥研發之間綁定得更深了，除了作為伴隨診斷試劑為上市后的藥物篩選患者，還進入了新藥臨床試驗，為藥企提供優化結果的服務。

?

實際上，腫瘤NGS企業為藥企提供精準醫學服務由來已久，一些腫瘤NGS企業原本就出自藥企，例如譽衡藥業與仁東醫學、先聲藥業與先聲診斷、貝達藥業與瑞普基因等。

上半年，燃石醫學、艾德生物、求臻醫學、仁東醫學、泛生子等紛紛發布了藥企服務的業務進展，從合作的時間線看，他們都或多或少介入了藥企的臨床試驗。

?

例如，3月，基石藥業的普拉替尼（Pralsetinib）膠囊通過優先審評程序，以商品名普吉華附條件上市，作為國內獲批的首個RET抑制劑，用于既往接受過含鉑化療的轉染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。此前一年的6月，燃石醫學就與基石藥業合作開發Pralsetinib的伴隨診斷，計劃推出OncoScreen Mate (DNA+RNA)?融合檢測產品。

?

再如，7月，泛生子聯合基石藥業開發的泰吉華伴隨診斷試劑盒——人PDGFRA基因D842V突變檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）獲國家藥品監督管理局（NMPA）優先審批，并且率先嘗試了與新藥共同開發的模式。

?

在過去，腫瘤NGS企業的藥企服務定制化特征明顯，功能定位和服務內涵都沒有標準化。這種狀況在上半年有了改觀。6月初，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發布《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發中應用的技術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《指導原則》）。

?

《指導原則》一方面從藥品監管者的視角，明確了生物標志物已逐步成為抗腫瘤藥物研發過程中必不可少的一種工具，并首次對生物標志物精準篩選潛在獲益人群、提高臨床試驗成功率、避免將獲益可能性小的患者人群暴露于不必要的風險之中的功能予以確證。另一方面明確了一些技術細節，根據《指導意見》生物標志物包括基因突變、蛋白受體異常表達或者血液成分的變化等。《指導意見》同時明確的，還有不同類型的生物標志物在新藥臨床試驗中受試者分層、富集人群、指導劑量選擇、替代終點開發等作用。

從服務民生到跨界鏈接，腫瘤早篩的破局

2021年被業內視為腫瘤早篩的商業化元年。

?

有著星辰大海的腫瘤早篩，進入真正的爆發似乎已經箭在弦上。當地時間6月初，Grail在2021年ASCO年會上公布的前瞻性臨床試驗數據驗證了Galleri的臨床價值，后者如今在美國已經可以憑處方購買。這個消息極大提振了國內腫瘤早篩市場的信心。在全國兩會上，全國人大代表、中國工程院院士、山東省腫瘤醫院院長于金明建議將腫瘤篩查納入醫保。

?

上半年，DNA甲基化作為腫瘤早篩主流技術路徑在更多產品開發中被廣泛采用，但技術路徑的迭代從未停止，比如將質譜技術應用到肺癌的早篩中。不過，最值得關注的，或許正式各家對于腫瘤早篩本身底層邏輯認知的更新，及催生出的服務民生和跨界鏈接兩種迥然不同的商業化路徑。

?

從某種意義上講，參與政府民生工程并非純粹的商業化，現階段，民生工程對于腫瘤早篩企業更重要的價值在于以高成本換取大數據。這個過程中，腫瘤早篩產品優于傳統篩查工具的陽性預測能力被驗證和優化，并最終將其衛生經濟學效益量化。上半年，鹍遠生物、華大基因、世和基因、泰萊生物等企業參與為為數眾多的政府民生項目。

?

總體而言，政府民生項目具有體量大、周期長的特點。例如，6月，江蘇政府采購網公示，泰州醫藥高新區衛生局、泰州市高港區衛生健康委員會擬以5000萬元預算金額，向擬定健為醫學采購基于糞便樣本的幽門螺桿菌核酸檢測和結直腸癌早期篩查技術，后者是業內知名度更高的康為世紀的關聯公司。

?

再如，同樣是6月大型腫瘤早篩公益項目金陵隊列宣布完成首站試點，12天時間為262位居民完成癌癥早篩檢查。金陵隊列在南京江北新區衛生健康和民政局的支持下，以中國工程院沈洪兵院士為主要發起人，帶領南京醫科大學及世和基因等醫療器械創新網，為南京市居民免費提供10萬例腫瘤早篩檢測。據了解，“金陵隊列I期”將惠及江北新區范圍內約1.5萬名45-75周歲符合參與要求的居民，重點篩查肺癌、結直腸癌和肝癌三個癌種，隨訪5年。

?

另一種路徑是跨界合作。這種路徑通常直接面對用戶，以產品資質為基礎，強調對于腫瘤的陰性預測價值，以提高市場滲透率、實現產品放量為目標。

?

比如，與商業保險合作。目前，腫瘤早篩與商業保險合作主要有前端和后端兩種模式。在前端模式中，用戶采購腫瘤早篩產品的同時獲贈健康險的保障權益，是相對傳統的產品+保險模式。后端模式則可以面向帶病體，將腫瘤早篩產品設計進保險條款中，從而獲得商業保險的導流，這種模式主要發生互聯網保險平臺中，如和瑞基因與阿里健康合作，為乙肝用戶提供保障。

?

此外，與大型藥企的醫學市場部門合作，借助后者的醫療資源向院內滲透。比如，泛生子與正大天晴，就基于液體活檢技術的肝癌早篩產品HCC screen簽署中國獨家戰略合作協議；諾輝健康也在年初宣布了與阿斯利康中國的三年合作計劃。

?

此外，拿下國內癌癥早篩第一證的諾輝健康采用了更多元的跨界鏈接方式，除了與京東健康、阿里健康等互聯網醫療平臺合作推廣外，還將腫瘤早篩的C端渠道拓展到專業的醫學直播中，導入抖音、快手等短視頻的巨大流量。在目前看到的腫瘤早篩商業化路徑中，直接2C是對傳統IVD行業代理商的經營模式顛覆最大的一種，也將可能是放量最快的一種。接下來還看諾輝健康如何真正實現滲透。

?

實際上，無論服務民生還是跨界鏈接，盡管底層邏輯不同，對于腫瘤早篩行業的意義是一致的，即批量拓展市場覆蓋范圍，也都面臨著產品銜接、資源對接等環節的挑戰，腫瘤早篩商業化元年的戰績如何，還需要用更多的數據來分辨。

新熱點：MRD臨床價值被驗證還需要5年

微小殘留病灶監測（MRD），是上半年基因檢測新場景中絕對的熱點，一眾在院內提供基因檢測的廠商，不是已經開發了MRD產品，便是正在準備開發這類產品的路上。

?

據動脈網不完全統計，2021年以來，桐樹基因、慧渡醫療、泛生子、至本醫療等紛紛發布了自己的MRD監測產品，泛因醫學的血液腫瘤MRD檢測產品更是獲得了歐盟的CE準入資質，闖入海外市場。此外，世和基因與中山大學、復旦大學等研究機構共同完成的國內首個多中心前瞻性腸癌MRD研究結果，在《Journal of Hematology & Oncolology》上正式發表，和瑞基因也計劃在下半年布局MRD。

?

與此同時，臨床端對于MRD的應用也表現出極大的認可。例如，在第18屆中國肺癌高峰論壇上，國內首個《肺癌MRD的檢測和臨床應用共識》發布。明確肺癌MRD指的是經過治療后，傳統影像學（包括PET/CT）或實驗室方法不能發現，但通過液體活檢發現的癌來源分子異常，例如外周血可穩定檢出豐度≥0.02%的ctDNA，包括肺癌驅動基因或其他的I/II 類基因變異，代表著肺癌的持續存在和臨床進展可能。

?

不難發現，從NIPT、腫瘤NGS到mNGS，再到腫瘤早篩，定位新的熱門應用場景，一直是基因檢測新手和老兵皆宜的打法。但MRD是否真就是腫瘤NGS紅海的一劑解藥？或許還為時尚早。在7月舉行的2021復旦中山液體活檢臨床應用高峰論壇上，吳一龍教授曾在主題報告中表示，MRD的臨床價值完全被驗證還需約5年。

?

誠然，任何一種基因檢測產品落地的背后，都伴隨著技術細節的標準化和臨床價值的反復確認，MRD亦如此。而MRD的應用一旦鋪開，則無疑會再造一個體量比伴隨診斷更大的基因檢測細分市場。

?

一直以來，關于基因檢測賽道被資本催熟的質疑不絕于耳。但基因檢測企業的研發投入比率遠高于傳統IVD行業是不爭的事實。經過多年的發展，基因檢測如同清道夫，在遺傳疾病、腫瘤、傳染疾病診斷場景中解決了許多復雜問題，讓相對高端的特檢項目在臨床檢驗中擁有了更高的聲量。

?

未來，臨床常規檢驗項目的集約化、特檢項目的專業化無疑是醫學檢驗的發展趨勢。對于基因檢測企業而言，技術壁壘是先天優勢，但如何與臨床真實需求，甚至更廣泛的大健康需求相結合，仍是跑步前進道路上需要解決的問題。