關于公開征求《輸液接頭消毒帽注冊審查指導原則（征求意見稿）》意見的通知

附件1輸液接頭消毒帽注冊審查指導原則（征求意見稿）本指導原則旨在指導注冊申請人對輸液接頭消毒帽注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導原則是對輸液接頭消毒帽注冊申報的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則未涵蓋的產品特殊性能要求，申請人應依據產品特性進行充分研究并提交相關注冊申報資料。本指導原則是供申請人和審評人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍本指導原則所涉及的輸液接頭消毒帽為第三類醫療器械，《醫療器械分類目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號，以下簡稱新分類目錄）中“03神經和心血管手術器械-13神經和心血管手術器械-心血管介入器械-04導管消毒連接器”項下。該類產品通常由外接頭、內圓錐鎖定接頭、外接頭海綿、內圓錐鎖定接頭海綿、支撐硅橡膠、連接管和消毒劑（一般為70%異丙醇或乙醇水溶液）組成，主要用于輸液（注射）器具無針接頭（包括外圓錐鎖定接頭及內圓錐鎖定接頭）的物理屏障以及對輸液（注射）器具無針接頭進行消毒。申報產品注冊單元的劃分應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）的要求，對結構設計不同、消毒劑成分不同、主要組件原材料不同的產品，建議申請人劃分為不同注冊單元。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述詳細描述申報產品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據。適用于本原則的產品應符合新分類目錄中“03神經和心血管手術器械-13神經和心血管手術器械-心血管介入器械-04導管消毒連接器”的描述，產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）、相關命名術語集等文件的規定，申請人需解釋產品名稱的確定依據、描述產品適用范圍等。常見產品名稱有消毒帽、輸液接頭消毒帽、一次性使用輸液接頭消毒帽、輸液消毒接頭等。

2.產品描述

2.1申請人需明確輸液接頭消毒帽的工作原理，提供申報產品的結構圖，并詳細說明申報產品的所有組件（包括消毒液和各組件的原材料等）、性能指標（如消毒液的含量、起效時間、作用時間等）、交付狀態、滅菌方式、有效期等，以及區別于其他同類產品的特征等內容（必要時可提供對比表格）。申報產品若存在多種型號規格，需明確不同型號規格的區別，闡明型號規格的劃分依據，并對各種型號規格的結構、消毒劑的成分及含量、使用環境、消毒性能（如起效時間、有效使用時間）等性能參數的異同加以描述。

2.2 說明申報產品的包裝信息，對包裝形式、包裝材料等加以詳細描述。

2.3 闡述申報產品的研發歷程，包括研發背景和目的。參考的同類產品/類似產品或前代產品的，應當提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息；對于同類產品，還應說明選擇其作為研發參考的原因。2.4 與已上市產品的比較。應綜述同品種/類似產品或前代產品國內外研究及臨床使用現狀、發展趨勢等。列表比較說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在產品名稱、工作原理、結構組成、適用范圍、組件原材料和消毒劑成分、消毒性能、生產工藝、性能指標、滅菌方式、有效期、上市國家等方面的異同。

3.適用范圍和/或預期用途及禁忌癥詳細說明申報產品的適用范圍、適用人群、預期使用環境、使用禁忌癥、注意事項或警示信息等，明確產品為一次性使用。

（二）研究資料申請人應結合申報產品的特點，對產品的原材料來源及控制、生產工藝控制及驗證、產品性能指標及制定依據、產品包裝驗證、產品滅菌驗證、產品有效期驗證、產品生物相容性評價研究等進行研究，并提供詳細的研究資料。至少應包含但不限于如下內容：

1.原材料控制申請人應說明產品各組件全部組成材料（包括主材及所有輔材）的化學名稱、化學結構式/分子式、分子量及其分布（如適用）、商品名/材料代號、使用量/組成比例、供貨商名稱、符合的標準等基本信息。建議采用列表的形式。原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產品質量，申請人應提供全部原材料的質量控制資料，包括各原材料來源（包括供貨協議、生產商及供貨商資質）、質量控制標準（如醫用級國家標準/行業標準、藥典等）及符合控制標準的驗證數據/報告等，其中異丙醇應符合藥典的要求。消毒劑不能使用《GB 38850消毒劑原料清單及禁限用物質》明確禁用物質。對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體的預期使用部位的相關研究資料。提供初包裝材料的來源（如前）、質量控制標準及驗證數據/報告資料。初包裝材料應能保證產品在滅菌、貯存和運輸過程中對產品性能和安全性不產生不利影響。

2.產品性能研究應當提供產品性能的研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。產品性能研究主要包括物理性能、化學性能、生物性能、使用性能等方面內容，包括但不限于以下內容：輸液接頭消毒帽的外觀、裝配性能、接頭性能、密封性、海綿尺寸、消毒劑體積等物理性能；還原物質、金屬含量、酸堿度、環氧乙烷殘留（如適用）等化學性能；無菌、細菌內毒素等生物性能；消毒劑性能（鑒別、有效成分及含量、色度、pH值、折光率、穩定性等）；消毒起效時間、有效作用時間等使用性能。相應的檢驗方法均應為已驗證的方法。申請人應對產品的消毒性能進行充分研究，說明消毒起效時間、有效作用時間確定的依據，以及消毒劑含量是否對消毒起效時間、有效作用時間有影響，提交相關研究資料，至少包括研究方案和研究報告。消毒性能的驗證方法可參考YY/T 0923。申請人應根據臨床實際情況選擇驗證的試驗菌（如金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌等），明確試驗菌菌液制備過程、染菌量、評判標準（試驗菌的殺滅對數值至少應≧3）等，并詳細說明選擇依據(可參考WS/T 683、YY/T1734等標準)；明確輸注接頭的染菌位點（應為輸液接頭消毒帽預期消毒的位點，如接頭接口端面、螺旋側面等）；詳細說明消毒帽的使用方法即消毒程序；明確各試驗組的取樣樣時間點，通常根據起效時間和有效作用時間進行確定等，至少包括0.5倍起效時間、起效時間、有效作用時間、1.5倍有效作用時間；同時還應設立陰性對照組和陽性對照組等。對于試驗用輸液接頭，建議申請人可依據臨床實際使用情況，選擇不同類型的已上市的輸注接頭分別進行消毒性能研究。由于臨床使用時產品可能長期（>24h）與輸液接頭連接，申報產品中的消毒劑與輸液接頭直接接觸且時間較長，因此申請人還應對消毒劑可能對輸注接頭的性能產生的影響/危害、消毒劑是否會進入輸液接頭內部展開研究，并提供相關研究資料。

3.生物相容性評價研究預期與人體直接或間接接觸的部分，需要進行生物相容性評價，必要時進行生物學試驗。生物相容性評價資料應包括：

（1）生物相容性評價的依據和方法。

（2）產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。

（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

（4）對于現有數據或試驗結果的評價。申報產品原則上可不要求進行生物學試驗，但需考慮并評估消毒劑與血液接觸或進入血液循環系統的風險，并提供相應的支持材料。

4.滅菌工藝研究應明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。申請人應說明滅菌方法及選擇依據，申報產品含有消毒劑通常采用輻照滅菌的滅菌方式，可通過GB 18280等系列標準確認并進行常規控制，無菌保證水平（SAL）應保證達到1×10－6。若要選擇其他滅菌方式需充分論證該滅菌方式的可行性。滅菌確認報告包括滅菌方法的選擇、滅菌參數的設定依據、滅菌驗證方案、滅菌驗證報告。滅菌方法的選擇和滅菌參數的設定依據應充分考慮申報產品、包裝材料與滅菌過程的適應性，驗證方案應充分考慮可能對滅菌效果產生影響的因素，如輻照滅菌可考慮輻照劑量對消毒劑性能的影響，驗證報告應包括最終滅菌參數、驗證數據、結果、二次滅菌的影響（如適用）、需再次確認的情況等內容。若滅菌方法容易出現殘留毒性，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5. 產品有效期研究應提供產品有效期的驗證資料。產品有效期是指保證終產品能正常發揮預期功能的期限，一旦超過這個期限，就意味著該產品可能不再滿足已知的性能指標，發揮預期功能，在使用中具有潛在的風險。產品有效期的驗證貫穿該器械研發的整個過程，需考慮接頭原輔材料及來源、消毒劑、生產工藝、包裝材料、儲存及運輸條件及其他因素的影響。申請人應選擇適當的驗證方法，目前醫療器械有效期驗證常用試驗類型包括實時老化試驗和加速老化試驗。但鑒于該產品中含有消毒劑，推薦采取實時老化試驗進行有效期驗證。申請人應說明驗證試驗類型選擇的理由和依據，還應提供驗證試驗方案和報告。試驗方案一般包括驗證參數及確定依據、檢測項目及確定依據、檢測時間點及確定依據、試驗重復次數等，試驗報告一般包括試驗結果（如有必要應提供全部的試驗數據）、對結果的分析、對產品安全性有效性是否能在有效期內得到保證的結論等。有效期研究應確保整個有效期內產品安全性和有效性，至少包括對產品中消毒劑的穩定性能、消毒性能的研究以及對產品其他相關性能的研究并提交研究資料；驗證的重復次數可考慮產品的穩定性和批次間可重復性；可通過無菌檢測和包裝完整性檢測證明產品在有效期內保持無菌狀態等。

6. 產品包裝研究產品含有消毒劑，申請人應考慮消毒劑易揮發的特性選擇合適的包裝材料和包裝方式，申請人應詳細闡述包裝材料的選擇依據，確保在有效期內產品的有效性和安全性，著重考慮消毒劑的穩定性、消毒性能等，至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與正常貯存運輸途徑和過程的適合性。并在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，申請人可依據有關國內、國際標準進行產品包裝驗證（如GB/T 19633系列標準、YY/T 0681系列標準、YY/T 0698系列標準、ISO 11607、ASTM D 4169-16等），并提交產品的包裝驗證報告，包括對產品中消毒劑的穩定性、消毒性能、產品無菌等性能的影響。

（三）生產制造信息申請人應詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表注明關鍵工藝和特殊工藝，并對生產工藝的可控性、穩定性應進行確認；應對生產加工過程中所使用的添加劑、助劑等進行研究，說明對殘留量的控制標準、毒性信息，并提供安全性評價報告。對于購買消毒劑原液自行配制申報產品使用濃度消毒劑的，應說明配制用水的要求（至少為純化水）和消毒劑配制過程等，應符合相關規范要求。若產品有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

（四）產品風險分析資料申請人應按照YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理，并將產品的風險管理過程及其評審的結果予以記錄并形成產品風險分析資料，至少包括：

（1）風險分析：包括醫療器械適用范圍和與安全性有關特征的判定、危害的判定、估計每個危害處境的風險。企業應參考YY/T 0316-2016附錄C的要求判定醫療器械與安全性有關特征的問題，包括原材料、生產過程、滅菌過程、包裝、使用風險、產品中消毒劑的穩定性及消毒性能、包裝材料等方面，但識別風險的來源并不局限于此。

（2）風險評價：針對風險分析中可能產生風險及每個已判定的危害處境，評價和決定是否需要降低風險。

（3）風險控制：包括風險控制方案分析、控制措施的實施和驗證結果、剩余風險評價、風險/收益分析、風險控制措施引起的風險、風險控制完整性等。必要時應當引用檢測和評價性報告。（4）綜合剩余風險的可接受性評價。

（五）產品技術要求申請人應按《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的要求編寫申報產品的產品技術要求，根據產品的技術特征和臨床使用性能來確定產品安全有效、質量可控的技術指標與檢驗方法，其中技術指標應當不低于相關國家標準、行業標準，引用標準應當為現行有效版本。對宣稱的產品的所有技術參數和功能，應在產品技術要求中予以規定。產品技術要求中申報產品的性能指標包括但不限于以下指標：輸液接頭消毒帽的外觀、接頭性能、密封性等物理性能；還原物質、金屬含量、酸堿度、紫外吸光度、環氧乙烷殘留（如適用）等化學性能；無菌、細菌內毒素等生物性能；消毒劑性能（澄清度、含量、色度、氣相色譜測定、折光率、穩定性等）；消毒起效時間、有效作用時間等使用性能。相應的檢驗方法均應為已驗證的方法。同時，產品技術要求中還應給出申報產品的結構圖，列明產品各組件的材料及其所符合的醫用級標準（聚氯乙烯材料應寫明所用的增塑劑）或牌號，同時規定原材料不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的或未經毒理學評估的物質（如不能使用GB38850明確禁用的物質），寫明產品滅菌方法、有效期、初包裝材質信息及運輸儲存要求。

（六）產品注冊檢驗申請人應提供具有申報產品承檢資質的醫療器械檢驗機構出具的全性能注冊檢驗報告/委托檢驗報告，包括產品技術要求及其預評價意見。選擇典型性型號進行檢驗的，應說明所檢驗型號的選擇依據，所檢型號應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號安全性和有效性的典型產品。若本注冊單元中不同型號間，性能指標存在差異時，還應選擇其他型號在同一檢驗機構進行差異性檢驗并提供檢驗報告。

（七）產品臨床評價申請人應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號，以下《臨床評價指導原則》）提交臨床評價資料。對于在《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號，以下簡稱《目錄》）的產品，注冊申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說明。對于不在豁免目錄中的產品，如使用了新材料、消毒劑、新技術、新設計、新作用機理等，申請人應按照《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）、《臨床評價指導原則》的其他途徑論證產品臨床應用的安全有效性。如需開展臨床試驗，則應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會令第25號）要求；如要提交境外臨床試驗數據，則應符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）相關要求等。

（八）產品說明書、標簽產品說明書、標簽應按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求編制。除滿足6號令的要求和相關標準的要求外，產品說明書還至少應關注以下內容：

1.列明產品中消毒劑化學成分；列明滅菌方式，如是輻射滅菌還應注明輻照源；列明產品的起效時間和有效作用時間。

2.列明對臨床操作者的要求。

3.列明產品的使用方法和消毒程序，應與消毒性能驗證資料一致。

4. 運輸和儲存條件均應經過驗證，應被產品有效期驗證的條件所覆蓋。

5. 取下消毒帽后，如果需要多次通過輸注接頭進行給藥（例如注射器或輸液裝置給藥），則每次連接前都需要進行消毒。兩次操作之間輸液接頭的擦拭時間、方法和使用何種消毒劑應符合輸液接頭的消毒程序。

三、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

4.《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號）

5.《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）

6.《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）

7.《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）

8.《總局關于發布醫療器械分類目錄的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）

9.YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》

10.《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

11.《醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）