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長(zhǎng)生不老？Nature子刊：基因支配衰老的遺傳學(xué)途徑被發(fā)現(xiàn)！

日期:2021-01-14

長(zhǎng)生不老？Nature子刊：基因支配衰老的遺傳學(xué)途徑被發(fā)現(xiàn)！

“人人百歲，頤享天年”一直是人類的追求，在科學(xué)技術(shù)高度發(fā)達(dá)的時(shí)代，我們探索生命奧秘的腳步逐漸加速，科學(xué)家們進(jìn)入了微觀世界去窺見(jiàn)延緩衰老的“秘訣”。然而，衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物過(guò)程，依賴于不同組織和環(huán)境信號(hào)的協(xié)調(diào)。?近日，Nature發(fā)布了一篇題為Steroid hormonessulfatase inactivation extends lifespan and ameliorates age-related diseases的文章，揭示了支配衰老的遺傳學(xué)路徑。西班牙安達(dá)盧西亞發(fā)展生物學(xué)中心（CABD）的研究人員發(fā)現(xiàn)，硫酸酯酶2（sul-2）可以作為一種類固醇激素硫酸酯酶，通過(guò)改變一種或幾種類固醇激素的硫酸化狀態(tài)來(lái)延長(zhǎng)秀麗隱桿線蟲(chóng)的壽命。?

DOI：10.1038/s41467-020-20269-y
類固醇激素，是一類四環(huán)脂肪烴化合物，在維持生命、調(diào)節(jié)性功能、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制等方面有積極作用。該激素可以被磺基轉(zhuǎn)移酶硫酸化，使激素的化學(xué)特性發(fā)生深刻變化。一些硫化類固醇被認(rèn)為與衰老有關(guān)，并且激素水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。因此，科研人員一直在探討類固醇激素與衰老之間的聯(lián)系。?在這項(xiàng)新研究中，研究人員對(duì)線蟲(chóng)的耐熱突變體（壽命往往更長(zhǎng)）進(jìn)行了基因檢測(cè)，并鑒定出硫酸酯酶2（sul-2）基因的等位基因pv17，后者是編碼秀麗隱桿線蟲(chóng)硫酸酯酶家族的成員之一。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶sul-2的pv17等位基因或無(wú)效等位基因gk187的線蟲(chóng)壽命比野生型要長(zhǎng)，而刪除sul-1和sul-3則不會(huì)影響線蟲(chóng)壽命，這表明硫酸酯酶sul-2在調(diào)節(jié)壽命方面起主要作用。

硫酸酯酶調(diào)節(jié)壽命
硫化類固醇被認(rèn)為是一種非活性的激素庫(kù)，可以通過(guò)硫酸酯酶的活動(dòng)去除硫酸鹽部分后被激活，而硫酸酯酶是作用于有機(jī)硫酸酯使之游離出無(wú)機(jī)硫酸的酶的總稱，但該蛋白家族在系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)中的位置尚不確定。于是研究者通過(guò)高分辨率HPLC-TOF-MS測(cè)定了sul-2突變體中的硫酸化類固醇激素水平，發(fā)現(xiàn)該菌株中的硫酸化激素比例較野生型蠕蟲(chóng)更高。這個(gè)結(jié)果表明，sul-2可以作為類固醇激素硫酸酯酶，并通過(guò)改變一種或幾種類固醇激素的硫酸化狀態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)壽命。?為了進(jìn)一步確定sul-2的作用機(jī)理，研究人員對(duì)已知等位基因進(jìn)行了遺傳相互作用研究。先前的研究證明，IGF受體daf-2的突變可通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子DAF-16 / FOXO?延長(zhǎng)壽命，但是在這項(xiàng)研究中，sul-2能夠進(jìn)一步延長(zhǎng)daf-2功能突變體的壽命，表明sul-2以不同的途徑調(diào)節(jié)壽命，不過(guò)這類作用受到DAF-16功能喪失的抑制。

類固醇激素硫酸酯酶活性的降低改善了秀麗隱桿線蟲(chóng)的蛋白毒性
眾所周知，衰老是諸如帕金森、亨廷頓或ADs等神經(jīng)退行性疾病發(fā)作的主要危險(xiǎn)因素，由年齡引起的蛋白質(zhì)聚集會(huì)損害細(xì)胞功能。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)sul-2抑制劑STX64能夠改善線蟲(chóng)神經(jīng)退行性疾病模型的癥狀，于是他們進(jìn)一步在小鼠模型中對(duì)此進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠進(jìn)行局部和全身的STX64治療均能達(dá)到逆轉(zhuǎn)由β-淀粉樣蛋白(βA)積聚引起的認(rèn)知功能衰退的效果，說(shuō)明STX64有可能成為治療神經(jīng)退行性疾病的潛在藥物。?

硫酸化的C19雄激素類固醇激素模擬了sul-2的失活?最后，為了確定sul-2抑制劑的有益作用是由于非硫酸化激素的減少還是硫酸化激素的增加所致，研究者測(cè)試了突變體中高度存在的市售硫酸化類固醇激素。發(fā)現(xiàn)至少一些硫酸化的C19雄激素參與了針對(duì)蛋白質(zhì)聚集疾病的保護(hù)作用，sul-2的有益抑制作用就是由于這種激素水平的提高引起的。?“上壽百二十，中壽百歲，下壽八十”一直是人類的追求，而揭開(kāi)支配衰老的基因控制的新元素是改善人類健康壽命的關(guān)鍵。隨著科研人員的不斷探索，或許不久之后，醫(yī)學(xué)延長(zhǎng)壽命的希冀將會(huì)實(shí)現(xiàn)。

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