醫療器械創新網
2020年12月22日，國務院常務會議上通過了《醫療器械監督管理條例》。時隔兩年，當年的修訂草案終于轉正落地。雖然最終落地的政策終版尚未發布，但是醫療器械行業的監管劇變幾乎已經在所難免。
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就在同一天，還有另外一件大事同時發生。國家藥品監督管理局藥品審評檢查長三角分中心、醫療器械技術審評檢查長三角分中心在上海掛牌。第二天，12月23日，國家藥監局藥品審評檢查大灣區分中心和醫療器械技術審評檢查大灣區分中心也在深圳正式掛牌。
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監督管理條例修訂，藥監局分中心在兩地相繼掛牌，在整體藥械行業監管趨嚴的態勢下，重磅政策接連出臺，似乎在向全行業告知：藥械行業一波猛烈改革即將來臨。
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新器械監管條例會帶來怎樣的影響？分中心的設立將承載哪些功能？這一系列舉措又釋放出怎樣的信號？動脈網通過采訪多位業內人士，理清變化脈絡。
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醫療器械行業將迎來史上最嚴監管
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兩大政策的變化，對醫療器械行業影響重大。
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《醫療器械監督管理條例》的地位類似于行業“憲法”，它的修訂通過對于行業事關重大。在歲末之際，修訂案通過意味著2021年整個醫療器械行業會有全新的開始。
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國家醫療器械技術審評檢查長三角分中心正式掛牌落滬，醫療器械技術審評檢查大灣區分中心掛牌落地深圳，兩大國家級器審分中心的落地，則意味醫療器械行業審評環境的大改變。
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藥械審批發生巨變，引起了行業一片沸騰?？傮w來看，業內人士都認為這是醫療器械行業的利好，指導性政策的出臺將引導行業朝著良性方向發展。
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故此，動脈網采訪了多位業內人士，認為在醫療器械領域，在新規、新機構下背景下，將有以下趨勢。
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1、政策朝著“寬進嚴管”方向改革，醫療器械審批將鼓勵創新，降低準入門檻，同時加強監管檢查；
2、分中心設立的主要目的是為了縮短審批流程，推動區域內醫療器械行業創新力和競爭力提升；
3、醫療器械行業迎來史上最嚴監管，監管力度、頻率和處罰成本都大幅提升；
4、后續預計將會有系列政策出臺，未來還將可能有更多分中心。
兩中心建立將加速審評，也將帶來高頻監管
從醫療器械產業發展的歷程來看，兩大分中心的設立其實是醫療器械產業快速發展下的必然要求。醫療器械行業快速發展，為國家器審中心帶來了不小的壓力，器審中心需要提速來匹配行業的發展速度。
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近10年來，醫療器械行業快速發展，企業如同雨后春筍般生長，加上近年來，醫療器械注冊人制度的出臺，包括各大高校及研究機構都成為醫療器械研究生產的主體，產品研發孵化的周期大大縮短，而新入場者大部分集中于高精尖的三類醫療器械。大量產品送審后，審批壓力較為嚴重。
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根據國家藥監局數據顯示，2019年我國第二、第三類醫療器械注冊批準總數量達2.55萬項，同比增長53.6%。
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國內一家CRO企業創始人告訴動脈網：“以往按照現行法規，在中國大陸上市一款風險較高的三類醫療器械，因為要涉及人體臨床試驗，高風險三類醫療器械注冊周期為3到4年，有的時間甚至要超過四五年。其中國藥局審批時間，包括首次審評發布以及補充資料的時間就超過一年。“
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這樣的情況長此以往將會限制整個醫療器械行業創新的速度。兩大醫療器械分中心正是在這樣的背景下設立。
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從職能上看，目前還沒有具體的細則出臺解釋兩大中心的職責，關于兩大中心如何發揮作用還無從知曉。但據政策導向估計，落地區域的兩中心將主要從縮短審評審批周期和加強醫療器械監管兩個方面發揮作用。
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在縮短產品審批周期上看，兩個分中心的設立能夠降低溝通成本，對于產品存在的問題及時提出修改建議，對企業提供指導，共同討論相關技術問題。無論是在遞交材料環節，還是在注冊前、中的咨詢，對于醫療器械企業來說，分中心的建立都會帶來較大便利。
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從另一個角度來看，兩大分中心的設立也將結合區域的產業特點，促進區域內醫療器械企業和有關研發機構的創新力和競爭力。
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一位業內人士表示：“長三角區域是國內高端醫療器械的搖籃，主要的產品是有源類產品和化工類產品。珠三角主要的產品是生化類產品，而北京植入類產品較多。產品的特性決定了專業人才的集中性。本次兩個分中心的設立能夠讓審評審批和當地的產業屬性結合。”
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長三角中心和大灣區中心一手鼓勵創新，另一手則是抓監管。
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細心觀察兩個中心的名字：醫療器械技術審評檢查長三角分中心，醫療器械技術審評檢查大灣區分中心。和國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心的名字不同，區域內的兩中心多了“檢查”二字。
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“檢查”賦予了區域分中心不同的職責，或許它代表著區域分中心將關注醫療器械檢查，釋放了藥監局對于醫療器械的監管，包括全生命周期監管、合規性監管將會越來越嚴的信號。
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另一位業內人士也表示：“區域分中心的建立代表著未來對于醫療器械產品的檢查將會越來越多。其實這也是近年來的趨勢，近兩年各個層級對于臨床試驗的核查都在加強，2020年3月還出臺了《國家藥監局關于印發醫療器械質量抽查檢驗管理辦法的通知》。未來飛行檢查可能會成為長期常態化的存在?！?/span>
《醫療器械監督管理條例》通過，
向寬進嚴出改革? ?
實際上，近年來出臺的一系列政策都具有協同效應。區域分中心的建立是為了執行醫療器械釋放創新力量、嚴監管的改革理念。“寬進嚴出”這一改革理念也貫穿《醫療器械監督管理條例》這一行業“憲法”。
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截至發稿前，雖然《醫療器械監督管理條例》修訂后的正式版本還未公布，但會議明確指出，醫療器械事關人民群眾身體健康和生命安全，必須實行最嚴格的監管。會議通過《醫療器械監督管理條例（修訂草案）》，強化企業、研制機構對醫療器械安全性有效性的責任，明確審批、備案程序，充實監管手段，增設產品唯一標識追溯、延伸檢查等監管措施，加大違法行為懲處力度，對涉及質量安全的嚴重違法行為大幅提高罰款數額，對嚴重違法單位及責任人采取吊銷許可證、實行行業和市場禁入等嚴厲處罰，涉及犯罪的依法追究刑事責任。
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字里行間已經透露出嚴監管的信號。
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按照此前發布的草案稿，可以預測醫療器械強監管將從以下幾個方面進行實施。
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一、提高違法成本。按照此前草案稿，違法生產經營的醫療器械貨值金額不足1萬元的，并處10萬元以上15萬元以下罰款;貨值金額1萬元以上的，并處貨值金額15倍以上30倍以下罰款。而此前的條例中，不足1萬元的，處罰金額是5萬元；一萬元以上的，最高罰款金額是貨值的20倍。可以看出違法成本大大增加。
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二、加強處罰力度。以往的條例只是追究生產經營所得，而新的條例對于醫療器械有重大過失醫療器械生產企業的法人注冊證書的持有人，參與醫療器械生產的主管都要進行處罰，也就是說要處罰到個人了。
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三、或將會統一二類醫療器械的審評尺度。草案稿中的條例建議以前由省藥監局或者是直轄市藥監局來進行審批二類產品，改為由國家局審批。
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以往由于各個地區間的發展差異導致二類器械的審評審批標準和規范也存在差異，修訂條例中很有可能會統一二類器械審評審批的標準和規范，促進行業規范發展。
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無論是從監管的力度還是頻率上，修訂條例通過后，可以說醫療器械將面臨史上最嚴監管。對于企業來說，未來將要更加重視生產管理，注重合規性。
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花開兩朵，各表一枝?！夺t療器械監督管理條例》條例中也有關于鼓勵行業創新的方面。雖然修訂條例正式稿未出，但從大方向看，激發創新力量主要體現在以下三方面：
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一是第三方檢驗的開放。以往的條例規定企業必須得在國家指定的國家級的檢測中心去完成注冊檢測。而國家指定的檢測中心只有10家。毫無疑問這也嚴重阻礙了審批速度的加快。新條例提出企業可以去第三方有資質的實驗室完成檢驗，或者企業也可以在自有的有資質的實驗室完成自檢。二是注冊人制度的持續推進。三是有條件的臨床和審批。
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對于整個醫療器械行業來說，無論是兩個分中心的設立還是監督管理條例的修訂，都意味著行業正在發生結構性的變化。我國醫療器械監管審評環境正在照著輕資產進入，嚴監管的模式轉型，向歐美的審評機制看齊，這有利于打造更好的產業生態。
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據行業人士表示：隨著醫療器械行業發展到了新的階段，想要進一步高速發展，必須依賴于相關政策的支持。醫療器械注冊人制度釋放了很多創新力量，同時監管政策也要配套。當然，條例只是一個大法，希望未來配套的《醫療器械注冊管理辦法》《醫療器械生產監督管理辦法》《醫療器械經營監督管理辦法》《醫療器械使用質量監督管理辦法》等配套部門規章的修訂都能跟上，減少政策的過渡期。
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分中心設立，或將加速藥品臨床試驗審批
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分中心的設立對于醫藥產業也有著長遠的影響。與器械產業不同的是，地方藥監局在藥品審批過程中的參與度較低。在2019年5月取消國產藥品在省局的初審后，省級藥品監管部門的主要功能就落到了藥品生產和流通的監管過程上。因此在當前環境下，藥品審批的全流程幾乎由國家局全權負責。
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在這樣的態勢中，國家局在長三角和大灣區兩地設置的兩個分中心，將承擔什么樣的職能？
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首先從地域選擇上看，長三角地區和珠三角地區是國內創新藥產業的聚集帶。再結合近兩年國家持續推進創新藥產業發展的動作上看，兩個分中心的工作職能與創新藥審評審批脫不開干系。
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但是從目前的情況上看，分中心直接承擔新藥審批工作的可能性較低。
首先，國內創新藥產業雖然在近兩年高速發展，但還沒到井噴的地步，每年的新藥申請量還不需要專門在各地區設立分局處理；其次，新藥審批工作對醫療器械創新網隊伍建設的要求極高，對于一個剛成立的分中心來說，雖然有資深專家帶隊，但是整體隊伍建設想要跟上新藥審批的步伐，還需要一定的時間。
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目前我國施行的臨床試驗默示許可制度是60個工作日，雖然已經較此前有了長足的進步，但是與美國FDA的30個自然日還是有非常大的差距。如果分中心可以承接臨床試驗的溝通過程，甚至直接開展創新藥的臨床試驗審批工作，無疑會大幅加速創新藥進入臨床階段的速度，對創新藥產業是巨大的利好。
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賽賦醫藥董事長劉楊認為，分中心的設立對于溝通效率的提升最為明顯，尤其是對于創新型更強的First-in-Class產品：“像First-in-Class這樣的前沿項目，很多時候評審機構沒有審評過，甚至沒有經驗可借鑒。越是探索性的產品大家越是蒙著眼摸著走路?？赡茏约好髁艘魂嚕俚奖本┡cCDE交流的過程中，才發現有哪里不對，走了彎路又重新再走。這種情況下如果能與CDE之間保持近距離的溝通和銜接，肯定會大幅促進這些項目的快速推進?！?/span>
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在注冊臨床試驗申報的過程中，從適應癥劃分到臨床試驗終點，各個具體細節都需要經過與CDE之間的溝通。過去幾年中我國創新藥產業主要還以跟隨創新為主，有國外案例可以借鑒，溝通成本還不明顯。但是隨著更多企業轉向開發更具創新性的First-in-Class產品，臨床實驗室設計不再有跡可循，與監管部門之間的溝通必然會耗時更長，頻率更高。
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君實生物工業事務高級副總裁兼首席質量官王剛博士向動脈網表示，他們期待著分中心的設立可以促進審評、審批、檢查、核查等審批環節的并行推進：“拓益（特瑞普利單抗注射液）能夠快速上市，離不開國家藥監局的協調指導和藥品審評中心、中國食品藥品檢定研究院和食品藥品審核查驗中心等單位的通力合作。注冊樣品的檢驗、臨床試驗數據核查、生產現場檢查和GMP檢查都是同步進行，審評時間大大縮短。得益于監管部門的優先審評審批政策，我們從提交新藥申請到獲批只用了9個月時間，與既往的上市申請相比至少節約了一半時間。如果分中心的設立可以推動這樣的高效審批流程常態化，對于我們的發展的幫助是最立竿見影的?！?/span>
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除了以上提到的幾點之外，還有其他一些現在由國家藥監局審批的工作，有可能會下放到分中心，比如藥品上市后的工藝變更，目前Ⅰ、Ⅱ類變更在省藥監局備案，而Ⅲ類變更需要國家藥監局報批。
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在地方設立分中心對于當地的創新藥產業發展勢必會帶來正面影響，但是分中心的職能究竟如何界定，還需要等待監管部門的進一步披露。
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某醫藥行業資深專家對動脈網表示，要理性看待分中心的設立。整體利好是不可否認的，但是也不要期望過高，分中心也需要一定的時間發展：“設立分中心不是一下會有很大的速度的提升，效率的提升。不同分中心之間對于評審尺度、技術原則、大方向把握等方面，會有一段統一的過程。這也就意味著重要的評審還是得放到總局來，在整體標準的嚴格尺度下，分中心才能真正對地方產業起到促進作用?！?
粵港澳一體化進程加速，
大灣區分中心承接監管? ?
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此次大灣區分中心的設立，除了加速珠三角地區的藥械產業發展之外，還額外承接了粵港澳三地醫藥產業監管一體化的進程。
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在大灣區局掛牌之前，2020年11月25日，國家藥監局就聯合市場監督管理局、發改委、商務部、國家衛健委、海關總署、國務院港澳事務辦公室、國家中醫藥局八部委等八部委發布了《粵港澳大灣區藥品醫療器械監管創新發展工作方案》。
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這一政策的出臺其實是2019年合作協議的延續。2019年5月，國家藥品監督管理局先后與香港特區政府食物及衛生局和澳門特區政府社會文化司簽署了合作協議，加強內地與港澳地區在藥品監管體系方面的交流與合作。本次發布的《工作方案》基本可以視為是去年合作協議的最終落地。
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根據相關解讀，工作方案中的創新舉措主要包括兩個主要方面：
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一、在粵港澳大灣區內地符合條件的醫療機構，可以按規定使用已在港澳上市的藥品和醫療器械。
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二、在粵港澳大灣區進一步深化藥品醫療器械審評審批制度改革，建立國家藥品醫療器械技術機構分中心，在中藥審評審批、藥品上市許可人、醫療器械注冊人等制度領域實施創新舉措，增設藥品進口口岸，為推動粵港澳大灣區生物醫藥產業創新發展提供機制保障。
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此次掛牌的大灣區分中心，將承接《工作方案》中的第二點創新舉措，為全球創新產品通過港澳地區進入內地提供保障。
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《工作方案》實施后，在粵港澳大灣區內地9市開業的指定醫療機構使用臨床急需、已在港澳上市的藥品，由國家藥監局批準改為由國務院授權廣東省人民政府批準。同時政策也明確要求了，在相關舉措實施的過程中，要從香港大學深圳醫院開展試點，再逐步再擴展至粵港澳大灣區其他符合要求的區域和醫療機構。廣東省人民政府在此過程中除了要管理產品進出口和審批之外，還要在國家藥監局指導下會同港澳藥品監管等部門建立粵港澳三地藥品監管協作機制。
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雖然與深圳只有一橋之隔，但是香港的藥械監管體系與內地卻完全不同。
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香港的西藥監管由香港藥劑業及毒藥管理局負責，醫療器械監管由醫療儀器管制辦公室負責。申請產品上市的企業直接將產品注冊申報相關的材料整理后申報，并且已經獲得美國FDA或歐盟CE批準的產品，還可以簡化注冊流程。基本上，在美國或歐洲已經上市的產品，在香港都可以直接進入市場。
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因此在香港的上市的藥械產品，涵蓋范圍約等于已經在歐美地區上市的藥械產品，尤其很多全球性的創新產品，可以快速進入香港市場。
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如果從這樣的角度上看，粵港澳大灣區一體化建設，似乎和海南醫療旅游先行區的設立，有異曲同工之妙。兩者本質上，都是在推進國內醫療市場與全球市場之間的交流融合。
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國內藥監部門雖然在2017年成功加入了ICH，并在2018年當選ICH管理委員會委員。但是考慮到國內巨大的患者群體和復雜的診療環境，國內市場與全球市場之間的融合并不能一蹴而就，迄今為止還在臨床試驗數據互認的探索階段，距離大規模開放國外獲批產品在國內的快速上市，還有一定距離。
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本次粵港澳地區的一體化進程加速，和大灣區局的成立，可能也代表了國內市場與國際市場之間的加速融合。以大灣區為中心的內地九市將成為國內醫療市場全球化的排頭兵，在率先享受全球最新醫療產品的同時，為未來國內醫療市場的進一步開放，做好相應的準備。
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總體來看，分中心的設立是醫藥和醫療器械行業良性發展的一個重要節點，它對于行業影響非常大，當然它也會有一個持續發展的過程。相信在2021年，行業會有一個嶄新的開始。
