遺傳代謝病是指維持機體正常代謝所必需的酶類、受體和載體等蛋白質缺陷，導致機體的生化反應和代謝異常，從而引起一系列臨床表現，包括神經系統損害、代謝紊亂、相關器官功能異常、生長遲緩等^[1]。遺傳代謝病雖然屬于罕見性疾病，其發病率幾千分之一到幾千萬分之一不等，但其總體發病率較高，大約為百分之一^[2]，我國目前每年約有數萬例遺傳代謝疾病患兒出生，給家庭和社會帶來了嚴重的精神和經濟負擔。

一、國內相關產品的注冊和應用情況

利用串聯質譜技術檢測氨基酸、肉堿（包括游離肉堿和酰基肉堿）和琥珀酰丙酮在血液中的含量，可初步提示某種遺傳代謝病的患病可能。該類產品的預期用途一般包括新生兒群體，因此臨床風險較高。

隨著檢測手段的發展，遺傳代謝疾病的早期診斷和治療愈發重要，在未發病階段對疾病進行確診并采取積極有效的治療，可使大部分患者避免死亡或傷殘的發生，節約社會醫療成本^[3]。目前許多發達國家已建立新生兒篩查疾病數據庫，為疾病的臨床診斷提供了有利條件。

該類試劑逐漸成為注冊申報的熱點，不斷有新型遺傳代謝病檢測試劑在國際范圍內進行上市申報。目前我國國內已有多種產品批準上市，或正處于申報或研發階段，并有同品種首個產品正在進行注冊申報。由于該類試劑的方法學原理較為特殊，同時在性能評價中也有其獨特性，因此在技術審評中需重點把握幾個方面。

二、審評關注點

（一）預期用途

與傳統試劑不同，該類試劑的待測物非常多，臨床可檢測疾病種類繁多，因此應明確所有待測分析物名稱和經臨床驗證的遺傳代謝病的名稱。目前，我國《新生兒疾病篩查技術規范》新版正在修訂中，根據該文件編寫組提供的數據，下表給出了中國相對常見的遺傳代謝病名稱，主要依據為近年來中國境內新生兒的遺傳代謝病發病率等情況。

表1我國相對常見的遺傳代謝病

（二）產品分析性能評價^[4、5]

該類產品的方法學原理一般為質譜分析法或者液質串聯分析法等，分析方法的準確度、靈敏度均較高。由于檢測物質在血液中本身就存在，要獲得低濃度（檢測限濃度）的樣本非常困難，所以其性能研究的方法較常規方法也有不同。衛生部臨床檢驗中心2019年剛剛發布了新版《新生兒疾病串聯質譜篩查技術專家共識》，更新了對于分析性能指標要求。結合該類產品的特點，同時參考國內外指南、標準和共識等，在審評過程中也有特殊關注點。

首先，企業參考品的設置給企業研發帶來了挑戰。一般來說，企業參考品應與待測樣本類型一致，這樣可避免基質效應和干擾。但該類試劑較為特殊，采用實際待測樣本制備參考品存在一定困難。如何建立科學、合理的企業參考品，是前期研發工作面臨的主要問題之一。同樣，在確定檢測限時，也應考察其相應的模擬方法是否科學、合理。在線性范圍的建立研究過程中，應分析多個（至少9-11個）濃度水平，并且每個濃度重復檢測多次，通過評價一定范圍內的線性關系及準確度建立該產品的線性范圍。

（三）cut-off值

該類試劑的臨床預期用途一般為篩查，且遺傳代謝病屬于罕見病，陽性樣本較少，因此研究其cut-off值時，應盡量獲取足夠大的樣本量。若樣本量不足，可能會使cut-off值偏離，導致臨床假陰/陽性率過高。

（四）臨床評價

臨床試驗應盡量模擬臨床真實的應用環境，所以要采用前瞻性試驗設計，以考核試劑與臨床診斷結果進行比較研究的方法，評價考核試劑的臨床診斷性能相關指標，從而證明其臨床性能滿足預期用途的要求。

由于遺傳代謝病一般屬于罕見病，技術審評中可根據產品風險受益、產品預期臨床應用情況、上市前研究等因素，附帶條件批準上市。具體情況可參見《用于罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則》的相關要求。

三、結語

隨著遺傳代謝病相關研究的深入，該類試劑已成為申報熱點，越來越多的新型遺傳代謝疾病被發現并用于串聯質譜檢測。目前我國已經發布了一系列法規和文件來規范相關行業的發展，包括：《新生兒疾病篩查管理辦法》、《新生兒疾病篩查技術規范》、《新生兒疾病串聯質譜篩查技術專家共識》，以及多種遺傳代謝病相關的指南和共識。鑒于該類產品性能分析和臨床研究的復雜性，如何全面、科學的評價產品的安全有效性，尤其是對于新型遺傳代謝病檢測試劑的系統性評價，為技術審評工作帶來了挑戰。

參考文獻：

[1] 吳玲玲, 徐艷華, 趙正言. 我國新生兒疾病篩查的發展與展望[J]. 實用兒科臨床雜志, 2009, 24 (01) : 805-806.

[2] 林書祥, 舒劍波, 王朝, 等. 15851例遺傳代謝病高危患兒的臨床分析. 中國當代兒科雜志[J]. 2017, 19 (12): 1243-1247.

[3] 趙正言, 顧學范. 新生兒遺傳代謝性疾病篩查[M]. 北京:人民衛生出版社, 2015.

[4] CLSI. Newborn Screening by Tandem Mass Spectrometry；Approved Guideline. CLSI document I/LA32-A.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2010.

[5] 衛生部臨床檢驗中心新生兒遺傳代謝疾病篩查室間質量評價委員會. 新生兒疾病串聯質譜篩查技術專家共識[J]. 中華檢驗醫學雜志，2019, 42(2): 89-97.