• 臨床試驗的成功需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼炘O(shè)計，隨機對照臨床試驗是臨床研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”。醫(yī)療器械的臨床研究，尤其是提供關(guān)鍵證據(jù)的確證性臨床試驗，一般采用隨機對照設(shè)計。

• 對于創(chuàng)新醫(yī)療器械而言，良好設(shè)計的隨機對照試驗依然是首選。在隨機對照不可行的情況下，單組目標(biāo)值臨床試驗不失為一種替代策略，同樣可以為產(chǎn)品注冊提供關(guān)鍵證據(jù)。在進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗時，目標(biāo)值確定需要基于確鑿的科學(xué)依據(jù)，同時考慮單組設(shè)計的固有局限性，保守估計目標(biāo)值。

• 對于創(chuàng)新度非常高的產(chǎn)品，難以合理預(yù)測產(chǎn)品真實的有效性，或者可能存在難以提前預(yù)知的風(fēng)險，在進(jìn)行確證性試驗之前先開展小樣本可行性試驗，不失為一種穩(wěn)妥策略。

當(dāng)前，我國醫(yī)療器械行業(yè)已進(jìn)入快速發(fā)展期。為激勵企業(yè)對醫(yī)療器械的研究與創(chuàng)新，2018年，國家藥監(jiān)部門發(fā)布新修訂的《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》。該程序的實施，有利于促進(jìn)醫(yī)療器械新技術(shù)的推廣和應(yīng)用，推動我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展。

目前，我國醫(yī)療器械上市前臨床評價路徑主要有三種：免于進(jìn)行臨床試驗、同品種比對、臨床試驗。其中，免于進(jìn)行臨床試驗路徑主要適用于成熟度高、風(fēng)險較低的常見醫(yī)療器械，對于創(chuàng)新醫(yī)療器械，此路徑基本不可行。按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，采用同品種比對路徑上市的醫(yī)療器械，必須與已上市的同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價。但是創(chuàng)新醫(yī)療器械具有新穎性，一般不會有已上市的同品種產(chǎn)品，此路徑往往也行不通。因此，對于絕大多數(shù)創(chuàng)新醫(yī)療器械而言，臨床試驗路徑成為必然選擇。

對于創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床試驗，臨床試驗方案設(shè)計是重要環(huán)節(jié)。創(chuàng)新醫(yī)療器械往往無先例可循，因此如何通過臨床試驗對產(chǎn)品的有效性和安全性進(jìn)行充分評價、如何體現(xiàn)醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)的特點與優(yōu)勢，是臨床試驗方案設(shè)計需要重點考慮的問題。

方案設(shè)計的整體考慮

創(chuàng)新醫(yī)療器械與常見醫(yī)療器械的臨床試驗方案設(shè)計并無本質(zhì)區(qū)別，二者都是提出問題和試圖用數(shù)據(jù)回答問題的過程：提出問題以反映試驗?zāi)康模卮饐栴}則需要通過正確的試驗設(shè)計。

臨床試驗方案設(shè)計的第一步就是提出問題，確定臨床試驗?zāi)康摹ＥR床試驗?zāi)康臎Q定了臨床試驗各設(shè)計要素，包括主要評價指標(biāo)、試驗設(shè)計類型、對照試驗的比較類型等，進(jìn)而影響臨床試驗樣本量。在提出問題時，可采用PICOS原則，包括五大要素：特定的患病人群/研究對象（Population）、干預(yù)措施（Intervention）、比較因素/對照措施（Comparator）、觀察指標(biāo)（Outcome）以及設(shè)計類型（Study design）。臨床試驗方案設(shè)計圍繞PICOS展開，包括受試人群（入排標(biāo)準(zhǔn)及樣本量）、治療/診斷措施、對照的選擇、評價指標(biāo)的設(shè)置以及方案的設(shè)計類型。方案需同時對研究的執(zhí)行做出規(guī)定，包括委員會的設(shè)立，例如臨床事件評估委員會（CEC）、數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會（DSMB）；合理估計入組周期，并對安全性事件報告流程等作出規(guī)定。

對于創(chuàng)新醫(yī)療器械，由于其在結(jié)構(gòu)與工作原理、材料構(gòu)成與特性、發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的機制等方面與常見醫(yī)療器械存在明顯差異，有些高度創(chuàng)新醫(yī)療器械甚至開創(chuàng)了某一領(lǐng)域的全新治療方向。因此，創(chuàng)新醫(yī)療器械的臨床試驗方案設(shè)計往往沒有先例可循，需要從產(chǎn)品、臨床、統(tǒng)計和法規(guī)等多方面綜合考慮，并進(jìn)行針對性的設(shè)計。

方案設(shè)計類型及對照考慮

按照《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》，平行對照的臨床試驗設(shè)計可使臨床試驗影響因素在試驗組和對照組間的分布趨于均衡，尤其是設(shè)計良好的隨機、盲法平行對照研究可以有效避免選擇偏倚和評價偏倚，被認(rèn)為可提供高等級科學(xué)證據(jù)，因此通常被優(yōu)先考慮。

對于治療類產(chǎn)品，選擇陽性對照時，應(yīng)優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類產(chǎn)品。但是，對于創(chuàng)新醫(yī)療器械來說，此種設(shè)計的可行性受到其固有“創(chuàng)新”特征的挑戰(zhàn)。對于創(chuàng)新程度較低的產(chǎn)品，尚可選擇其他品牌的同類產(chǎn)品作為對照。但是對于高度創(chuàng)新產(chǎn)品而言，沒有可以采用的已上市同類產(chǎn)品作為對照。這種情況下，首先可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽性對照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。例如，腫瘤電場治療作為一種創(chuàng)新且無創(chuàng)的癌癥治療方法，主要用于初治/復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。該療法完全不同于傳統(tǒng)手術(shù)、藥物及放射治療，為評價其安全性及有效性，支持產(chǎn)品注冊的確證性臨床試驗均將現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法/最佳治療方案作為平行對照。采用已上市醫(yī)療器械或標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為對照，可根據(jù)試驗?zāi)康囊约爱a(chǎn)品自身特性選擇優(yōu)效性檢驗、等效性檢驗或非劣效性檢驗。

在試驗醫(yī)療器械尚無相同或相似的已上市產(chǎn)品，或無相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)治療方法時，若試驗器械的療效存在安慰效應(yīng)，試驗設(shè)計需考慮安慰對照。例如，經(jīng)顱磁場刺激儀（rTMS）主要用于治療重度抑郁癥。rTMS系統(tǒng)是一種電磁裝置，可無創(chuàng)性地向大腦皮層發(fā)送快速的脈沖磁場，在有限范圍內(nèi)激活神經(jīng)元，緩解抑郁癥狀。由于抑郁癥治療存在明顯的安慰效應(yīng)，因此美國FDA推薦此類產(chǎn)品的臨床評價采用前瞻性、隨機、安慰劑對照臨床試驗。當(dāng)然，對于安慰劑對照設(shè)計而言，優(yōu)效性設(shè)計是必需的。

單組設(shè)計在臨床試驗中的應(yīng)用

單組目標(biāo)值臨床試驗，是指事先指定主要評價指標(biāo)的一個具有臨床意義的目標(biāo)值，通過無同期對照的單組臨床試驗考察該主要評價指標(biāo)的結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，以此來評價被試產(chǎn)品的有效性/安全性。單組設(shè)計首先意味著臨床試驗中只有試驗組，沒有對照組，但是，沒有對照組并不等同于沒有對照。單組目標(biāo)值法是將主要評價指標(biāo)的試驗結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評價試驗器械的有效性/安全性，本質(zhì)上是以歷史研究數(shù)據(jù)作為對照。由于單組目標(biāo)值法采用的是歷史對照，臨床試驗的受試者與外部對照試驗的受試者不是同一總體，受時間、空間的限制，難以從設(shè)計上控制選擇性偏倚、混雜偏倚、測量偏倚、評價偏倚，在選擇該方法時需要特別謹(jǐn)慎。

《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》中指明，只有當(dāng)試驗器械技術(shù)比較成熟且對其適用疾病有較為深刻的了解時，或者當(dāng)設(shè)置對照在客觀上不可行時，方可考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計。對于創(chuàng)新醫(yī)療器械而言，采用單組目標(biāo)值法試驗設(shè)計往往屬于后一種情況。

單組目標(biāo)值臨床試驗設(shè)計的關(guān)鍵是事先確定目標(biāo)值，包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)（OPC）和性能目標(biāo)（PG）兩種。OPC通常來源于權(quán)威醫(yī)學(xué)組織、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化組織、醫(yī)療器械技術(shù)審評機構(gòu)發(fā)布的文件，包括行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、專家共識、臨床試驗監(jiān)管部門指南等。OPC是在既往臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上分析得出，用于試驗器械主要評價指標(biāo)的比較和評價，其科學(xué)性及權(quán)威性獲得公認(rèn)，但目前經(jīng)確認(rèn)公開發(fā)表的OPC尚不多見。因此，在很多情況下，目標(biāo)值需要通過構(gòu)建PG來確定。

需要特別注意的是，由于沒有設(shè)置對照組，單組目標(biāo)值設(shè)計的臨床試驗無法確證試驗器械的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/安全性達(dá)到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)。而目標(biāo)值的設(shè)定應(yīng)依據(jù)當(dāng)前充分、科學(xué)、合理的同類產(chǎn)品循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并結(jié)合產(chǎn)品特點，在研究方案設(shè)計階段由申辦方、臨床研究者和統(tǒng)計學(xué)專家共同制定。無論采用何種方法確定目標(biāo)值，均建議事先與監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，達(dá)成共識后再開始臨床試驗。另外，目標(biāo)值的設(shè)定應(yīng)有前瞻性，需考慮該類產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展趨勢，定期再評估并更新目標(biāo)值。

確證性試驗與可行性試驗

醫(yī)療器械上市前臨床試驗分為可行性試驗和確證性試驗。對于常見醫(yī)療器械或創(chuàng)新程度較低的產(chǎn)品，往往已有其他品牌的類似產(chǎn)品上市，產(chǎn)品預(yù)期的安全性和有效性有較多既往的臨床研究數(shù)據(jù)及經(jīng)驗可以借鑒，因此這類產(chǎn)品通常可以直接進(jìn)行確證性臨床試驗。

對于高度創(chuàng)新醫(yī)療器械，尤其是一些特定的高風(fēng)險醫(yī)療器械，我國強制要求先進(jìn)行小樣本首次人體試驗（FIM）。在初步證明產(chǎn)品安全有效的基礎(chǔ)上，再進(jìn)一步設(shè)計大樣本確證性試驗。此類產(chǎn)品有經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜、生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架、主動脈覆膜支架系統(tǒng)等。FIM以安全性評價為主要目的，在方案設(shè)計上應(yīng)充分考慮受試者安全，選擇的受試人群往往是適應(yīng)證目標(biāo)人群中臨床癥狀輕微、耐受能力強、臨床操作安全的人群。

對于未強制要求進(jìn)行可行性試驗的產(chǎn)品，是否進(jìn)行可行性試驗需要結(jié)合產(chǎn)品實際情況綜合考慮。對于高度創(chuàng)新醫(yī)療器械，開展臨床試驗前所進(jìn)行的臨床前研究，如性能驗證、體外試驗、生物學(xué)評價、動物實驗研究等，可能無法充分反映該類醫(yī)療器械在人體進(jìn)行試驗的安全性與可行性；此外，現(xiàn)有評價方法和指標(biāo)可能也不適用于該類醫(yī)療器械的安全性及有效性評價，需要針對產(chǎn)品特性設(shè)置新的評價指標(biāo)。從統(tǒng)計學(xué)角度來說，在預(yù)期效應(yīng)值無法確定的情況下，確證性臨床試驗的樣本量估計存在困難。

由此可見，創(chuàng)新醫(yī)療器械在開展確證性臨床試驗之前，最好先進(jìn)行小樣本可行性試驗。可行性試驗可以發(fā)現(xiàn)未能提前預(yù)知的風(fēng)險，在試驗中獲得的數(shù)據(jù)亦可為下一步確證性試驗設(shè)計提供證據(jù)。