如果說新冠疫情帶火了哪項生物技術，核酸檢測論第一，病原微生物高通量測序（mNGS）可能應該論第二。

時間回到2019年12月末，博奧生物、華大基因、微遠基因等獨立醫學檢驗所相繼收到來自武漢市的患者樣本。這些患者多因發燒被收治入院，經各種抗生素治療無效，病情加重，進入ICU，一時無法找到有效的治療方案，醫生希望他們嘗試用mNGS技術確定病例樣本中的病原體。

據后來發表于《中華醫學雜志（英文版）》一篇論文記載，中國醫學科學院病原所、中日友好醫院、湖北省疾控中心、武漢市金銀潭醫院、武漢市中心醫院、微遠基因共同研究團隊，收集了湖北武漢金銀潭醫院5例重癥肺炎患者的臨床資料和支氣管肺泡灌洗樣本，進行mNGS檢測，發現從未報告過的、與SARS病毒核苷酸序列相似度達79%的冠狀病毒。

這項發現為破譯新冠病毒基因組、核酸檢測試劑盒研發、新冠病毒疫苗開發打下了關鍵基礎。mNGS是指對感染標本直接進行高通量測序，通過微生物專用數據庫比對和智能化算法分析，獲得疑似致病微生物的種屬信息，并提供全面深入的報告分析解讀，為疑難危重感染提供快速精準診斷依據。

國內最早對外提供mNGS服務的華大基因，在2020年上半年財報中表示，其自出開發的PMseq?病原微生物高通量基因檢測產品已經累計完成約10萬例樣本檢測，主要的樣本類型包括血漿、腦脊液、呼吸道樣本三大類。有資深從業者向動脈網推算，到2020年末，全國各個mNGS開發團隊累計收到樣本數量將超過20萬。

mNGS作為高通量基因測序一個新的應用方向，在2018年前后開始從科研服務逐漸進入臨床應用，并在第一時間獲得投資機構關注，不斷有新的團隊加入布局。新冠疫情期間的出色表現，讓更多人看到了mNGS確有相當的臨床應用價值。現階段于探索商業化路徑的mNGS開發團隊而言，或許是一個難得的機遇期。

資本大舉進入，橫掃項目

據動脈橙數據庫統計，自2016年以來，國內共有7家專注于病原宏基因組檢測企業完成了17次融資，超過10億元風險資金被投向這個新興的行業。在剛剛過去的3個季度，mNGS領域已經發生9次融資事件。

各家融資狀況（數據來自公開信息整理）補充：微巖醫學2019年末發布天使輪融資

2016年10月，松禾創新資本和貝殼基金完成對銳翌生物的Pre-A輪融資，可以算作mNGS項目獲得的最早一次資本加持。不過，那個時候的mNGS，還僅僅被作為銳翌生物所提供的個性化組學大數據分析解決方案的一個組成部分。

實際上，直到今年2月完成新一輪戰略融資時，銳翌生物才將mNGS檢測產品作為疾病診斷業務板塊的獨立管線提及，并首次表示會將融資用于該產品的臨床報證和市場推廣。此間三年多，遠毅資本、魯信創投、無錫金投、張江浩成等機構陸續落子銳翌生物，布局mNGS項目。其中，遠毅資本和魯信創投先后增資加持銳翌生物。

而mNGS行業的關鍵轉折點或許出現在2019年。這一年，華大基因整合其mNGS技術團隊和產品管線，設立控股子公司華大因源醫藥，專注于采用分子診斷技術開展的復雜感染控制業務的研發和經營。

華大基因是國內mNGS技術應用的首推者，幾年間憑借其主力產品PMseq?迅速占據了這個市場的主要份額。獨立成軍后，華大因源加速了PMseq?和配套生物信息分析流程的性能優化，提高分析效率、縮短分析時間，并對不同測序平臺的PMseq?生物信息學工作站及相關軟件進行升級，助力本地化病原檢測的同時，完成國際版解讀數據庫及報告自動化解讀流程的開發，并在2020年正式開始布局海外市場，劍指全球mNGS市場。

對于一個新興行業，巨頭動作的標桿作用是不言而喻的。據業內人士透露，華大因源迅速完成兩輪融資，紅杉資本、禮來亞洲等頭部機構悉數入局。2019年4月，動脈網獨家披露君聯資本A輪獨家領投金匙醫學。那是一次mNGS領域頗具代表性的投資，有許多投資機構和技術團隊正是在這次交易披露后，著重關注NGS技術與重癥感染相結合可能帶來的新的機遇。從當時的報道中，我們也可以看到mNGS產品團隊與投資機構在那個階段的相互試探。

金匙醫學創始人蔣智博士曾介紹說，公司啟動融資后，吸引了多家在基因測序和醫學診斷領域布局的一線機構與前來接洽。這些機構憑借對于基因檢測和診斷領域的專業理解，敏銳地意識到了金匙醫學的價值。

對于最終選擇與君聯資本結合，蔣智博士給出了三點原因：第一，君聯資本品牌好，在醫療產業很多環節有系統性的布局；第二，君聯醫療團隊對于診斷試劑和基因檢測都有獨特的見解；第三，他們希望在這一領域做更多布局。

顯然，一年多以前的mNGS領域，還是一片藍海市場。

進入2020年以來，達晨創投、比鄰星創投、普華資本、辰德資本、火山石資本、國科嘉和、鼎暉投資等布局專業醫療賽道的明星投資機構紛紛入局。這期間mNGS融資的顯著特點，一個是獲投項目的融資間隔非常短，另一個是融資事件密集發生。

從披露時間看，金匙醫學從B輪融資到B+輪融資的時間間隔不超過3個月，杰毅生物5個月內完成Pre-A和A兩輪融資，予果生物的Pre-A和Pre-A+輪融資的消息在半年內發布。考慮到項目方并不一定會選擇股份交割后立即對外發聲，這些融資的實際完成時間還可能更早、間隔可能更短。

2月，予果生物和銳翌生物相繼公布融資消息；8月，杰毅生物和微遠生物相繼公布融資消息，微遠生物B輪融資金額高達2億元，將mNGS領域的資本關注推向極高點。

微遠基因一家B輪投資機構的投資者告訴動脈網，這次投資在他的投資生涯中算比較困難的一次，因為投資機構間的競爭大，“我們最終能夠入局，甚至有一些運氣成分。”這家投資機構在國內醫療投資圈已經十分有名，而投資人本身也深耕病原微生物檢測研究多年。另據北極光創投前投資人馬自立回憶，做出投資予果生物的決策只用了很短的時間，“北極光在NGS的核心賽都均有布局，經驗豐富。我們分析對比市場上的mNGS項目后，基于對予果中美團隊實力的認可以及其產品鮮明的優勢，我們給出了TS和過橋貸款鎖定項目。”

青桐資本投資總監原碩分析，經過幾年發展，mNGS行業分化已經開始，出現了在技術、算法、數據量、渠道、審批報證等方面占據明顯優勢的頭部公司。

此外，科創板和創業板注冊制的推出，為創新項目提供了明確的退出途徑，一些關注后期，對于高估值可以接受的機構開始頻頻出手。“在有明確退出通道和行業發展已經出現頭部玩家的情況下，機構敢于對于形成明顯技術和市場優勢的公司下注。本質上，這體現出的是Pre-IPO的投資邏輯。”原碩向動脈網表示。

資金缺口仍然很大

動脈網了解到，雖然投資機構加快了布局節奏，mNGS投資仍然是一個買方市場，除了極少數的頭部項目在相對后期階段可以挑選投資機構，絕大多數情況下，項目方在投資與否的決策中處于相對被動的地位。

就整體發展階段而言，mNGS行業還非常新。一方面，主要從業者的從業時間都不是很長，有的甚至剛從其他行業轉型過來不久，對病原微生物的理解和臨床經驗都需要進一步積累；另一方面，臨床醫生對于mNGS的認知才剛剛起步。

“曾經有一位臨床專家形容mNGS技術仿佛為病原識別打開了一扇窗戶，讓診斷更簡單，讓以前沒有想到過的醫學證據也可以被看到。”馬自立告訴動脈網，臨床醫生和基因測序團隊應該密切配合，來讓mNGS技術得到更廣泛的認可。

主導北極光對予果生物的Pre-A輪融資后，馬自立離開北極光，做了予果生物COO，“新技術的優越性被臨床醫生看到后，技術團隊需要配合臨床醫生開展更多的研究，找到病原學的更多規律，不斷優化產品。”這就意味著持續不斷的資金投入和數據積累，跟NIPT和腫瘤小panel測序產品比起來，mNGS的成熟度還有很長的路要走，需要整個行業沉下心去專研。

在相對早期階段，mNGS企業需要購置設備、開發產品，并組建技術團隊組建。購置基因測序平臺和試劑時，無論選擇進口或者國產設備，都涉及上百萬的資金投入。產品的早期開發需要反復驗證，處于基因測序產業鏈中下游的mNGS企業對上游供應商的議價能力十分有限，很難控制成本增長。此外，作為新興行業，成熟的mNGS開發人才比較稀缺，技術團隊的組建、培養，也是一筆不小的投入。

項目到中期階段，數據積累和臨床試驗所需的資金投入驟然增加。據杰毅生物創始人王珺介紹，與NIPT產品應用場景相對集中、腫瘤NGS產品樣本量天花板較低不同，mNGS的樣本分布范圍非常廣，并且積累速度很快，無論是對解讀樣本數據，還是做標準數據庫對比，面對的數據處理規模都非常大，相應的成本也相比前兩種應用更高。

進入比較成熟階段后，mNGS項目還會面臨監管合規、市場推廣方面的資金投入。據了解，雖然產品注冊審批還有很長的路要走，監管端十分重視mNGS技術在科研和臨床中的合規應用，幾個頭部項目也都在積極配合mNGS相關技術標準的制定。

有資深從業者告訴動脈網，自2018年開始，作為國家藥監局藥品審評中心（CDE）的技術支撐部門，中國食品藥品檢定研究院連續3年組織相關企業開展mNGS標準品聯合研究。

“監管新技術、新產品，必然需要創新的規則，”馬自立表示，“這樣的規則勢必會在企業與監管層的持續互動中逐漸變得清晰，因此各家的參與度都很高。”

如此一來，其實目前行業中的大多數公司處于虧損或者是盈虧勉強平衡的狀態，除了個別幾家上市公司可以盈利并且在二級市場募資，更多公司基本都需要資本的支持，來維持公司發展。“實際上，mNGS行業的公司，基本上普遍都處于長期融資的過程中，整體對于資本的需求非常強烈。”相關從業者告訴動脈網。

最近兩年，尤其是19年之后，由于國內一級市場投資規模增速放緩，整體市場融資難度較大，在融資難、融資周期長，條款嚴苛的大環境下，許多mNGS項目還面臨著較大的資金缺口。

錢更多、需求更清晰，產業端卻需更加謹慎

資本不會盲目地進入一個行業，臨床對于更新、更好的感染檢測方式的需求是十分強烈的。

首先是政策推動。近年來，國家對于抗菌素濫用問題關注度越來越高。國家衛健委近幾年出臺一系列抗菌藥物合理應用的通知，要求各級醫療機構加強對抗菌藥物合理應用的重視程度，組織各類學習提升醫師和藥師對抗菌藥物合理應用的知識，提出對患者體內抗菌藥物濃度的檢測也是落實抗菌藥物合理應用的重要舉措。

繼2019年3月29日發布《關于持續做好抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》后，2020年6月8日，國家衛健委發布《關于做好新形勢下抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》征求意見稿，明確提出應當加強臨床檢驗實驗室建設，提高微生物檢驗水平，要積極探索快速診斷技術，提高感染性疾病診斷效率。

此外，國家衛健委發布《關于征求疾病預防控制中心建設標準意見的函》從六個方面設定疾病預防控制中心建設標準，也規定了特殊實驗室，如PCR實驗室、NGS實驗室和大量IVD儀器設備配備等標準；國家衛健委發布的《關于全面推進社區醫院建設的通知》，則將強化傳染病早發現、早報告能力作為社區醫院主要建設任務之一。

其次，感染性疾病作為造成全球人口發病和死亡的主要原因之一，在過去十數年間，近年來新發病原（如嚴重急性呼吸道綜合征、中東呼吸綜合征、埃博拉病毒、禽流感、豬流感、寨卡病毒和新冠病毒等）出現、耐藥病原微生物增多及免疫抑制宿主增加，診斷和治療難度不斷加大。其中，重癥感染起病急、進展快、病原體復雜，短時間內能否明確致病病原至關重要，形成對高效、精準感染檢測的直接需求。

但現有的感染檢測手段存在明顯不足。

第一，培養周期長，且不一定能成功。院內檢測主要采用質譜和PCR，其中，質譜檢測需要先培養，培養周期往往多達數天，很多病原難以培養，失敗很常見；某些PCR檢測可以免培養，但都是小panel，能檢測的病原種類極少，功能以排陰為主。

第二，功能指標分析能力不足。感染檢測需要完成毒力/致病性分析、耐藥機制（基因）分析和感染/定植分析等，有了功能指標分析結果，才能更加精準地指導用藥，避免經驗性用藥、試探性用藥等做法。但目前的感染監測主要做定性分析，無法實現毒力/致病性分析、區分定植菌與致病菌。

第三，只能檢測少數確定的病原。傳統的金標準分析方法，只能檢測預設的目標病原，無法發現未知病原，并且受限于成本和技術原理，很難做到廣譜檢測。據報道，約40%的腸道感染、50%的血流感染（BSI）以及超過50%的中樞神經系統感染（CNS）仍不能明確病原體，原因未明的呼吸道感染等奇臺感染性疾病也占據一定的發病率，及時有效的診斷對于傳感染性疾病的控制十分必要。

mNGS技術能夠在一定程度上提供針對這些缺點的解決方案。一方面，mNGS直接跳過培養環節即開始實驗測序分析，既節約了因培養而耗費的時間，還能避免培養失敗的風險；另一方面，mNGS技術由于平臺特性，可以解決對于無法發現未知病原和廣譜的問題，如果能有某種辦法很好地區分人源背景和真正的病原，二代測序有望解決毒力和耐藥的功能指標分析問題。

凱輝基金投資副總裁鐘靖從博士期間就致力于mNGS技術應用研究，他告訴動脈網，近年來，隨著國產基因測序儀上市，mNGS應用成本降低速度很快，而更多研究成果的陸續輸出，也讓mNGS具備了更強的可用性。

不過，或許是見過太多基因檢測產品的殘酷競爭，在資本青睞、需求清晰的背景下，項目方的反應卻相對冷靜。他們看來，mNGS進入臨床應用還有很多問題需要解決。通常，在項目發展的非常早期，由于存在巨大的不確定性，創始團隊與投資機構更容易達成一致，共同推動產品、業務成型。越是進入后期階段，投資機構進入成本越高，就會更加希望快速實現資本回報。

多個mNGS項目都向動脈網表達了自己的擔憂。他們擔心如果這個行業超速發展，可能出現扭曲、產生泡沫，必要的產品優化工作被忽略，從而阻礙了行業的良性發展。好的一面是，當被問及最近在忙什么時，這些剛剛獲得了大筆融資的mNGS項目都提及了與臨床醫生的緊密互動，他們都在基于團隊的技術基因，優化產品，努力成為臨床醫生有效的工具。

因此，縱有新冠開路、資本重塑，mNGS能否乘風破浪，還是需要從臨床應用場景中去尋找答案。