2020年5月21日，NMPA官網上顯示，浚惠生物的單細胞圖像分析自動分離儀，經湖南省藥品監督管理局批準，正式取得第二類醫療器械產品注冊證。

單細胞圖像分析自動分離儀

這是目前為止國內批準的第一款臨床級應用的單細胞圖像分選設備。此前無論是國產還是進口，都沒有同類產品獲得過藥監局的批準進入臨床應用，這也意味著單細胞測序打開了臨床市場的大門。

本該是一件震動液體活檢行業的大事，作為當事人的浚惠生物卻對此顯得意外的低調。或許在他們眼中，產品最終成功拿證可能更像是水到渠成的一件事情，是他們四年來努力研發的必然成果。另一方面或許也因為，今年的浚惠生物還有幾件馬上要發生的大事。

液體活檢CTC領域的兩大痛點

CTC和ctDNA是腫瘤液體活檢的兩大主要方向。近兩年，從研究的熱度上，ctDNA的風頭逐漸有些蓋過了CTC。但從理論上講，CTC涵蓋了腫瘤基因組、轉錄組和蛋白質組的全部信息，理應比ctDNA的內容更豐富。會被ctDNA蓋過風頭，側面說明CTC的價值，還沒能被完全挖掘出來。

學術界近年來認為，單細胞測序可能會成為打破CTC研究瓶頸的關鍵技術，并因此在臨床上廣泛應用。被稱為CTC之父的德國漢堡大學的Klaus Pantel教授，2019年8月在《Nature Reviews Cancer》上發表的名為《通過循環腫瘤細胞的單細胞分析揭示腫瘤異質性（譯）》的綜述文章，也認為單細胞技術可以實現CTC的全面檢測，并終將揭示腫瘤治療中的轉移和抵抗機制。

?與CTC相關的研究成果示意圖

然而單細胞測序在CTC領域的應用，卻存在“卡脖子”的技術瓶頸，難以進入臨床。

“CTC領域一直以來面臨著兩個比較大的技術瓶頸，一是缺乏有效的標志物，二是由于數量太少，需要采取單細胞測序的方法獲得基因信息，但卻一直無法在臨床水平上實現。”浚惠生物創始人閻灼輝告訴動脈網。

全球范圍內已經有些CTC相關的檢測平臺。其中最知名的，無疑是CellSearch。

2011年，CellSearch獲得CFDA（現NMPA）批準的第三類醫療器械注冊證，正式進入國內臨床市場。其相應的檢測試劑盒和質控品，也都申報通過了三類證。然而到2015年注冊到期時，強生卻沒有選擇重新注冊，而且在幾年后將CellSearch出售給了意大利藥企Menarini，戰略性放棄了這一產品。

被戰略性放棄，問題的根源還是要到系統自身上去找。CellSearch System使用的上皮細胞標志物，在乳腺癌上表現比較好，但在更多的其他癌種中，表現有些不盡如人意。另一方面，系統在臨床上的應用也僅限于CTC計數，并不包括分離和測序，并且其中有大量的陽性細胞并不是腫瘤細胞。換言之，本段最開始我們提到的兩大CTC領域的瓶頸，CellSearch都沒能很好的解決。

瓶頸是痛點，也同時意味著機會。而這個機會，浚惠生物抓住了。

突破瓶頸的單細胞seq-PET

2017年，浚惠生物的首席科學顧問，復旦大學生物醫學研究院的施奇惠研究員，在《PNAS（美國科學院院刊）》上發文，提出和PET-CT相同檢測原理的葡萄糖代謝標志物可以很好的鑒別出CTC，突破了原本CTC檢測缺乏標志物的瓶頸。

這項研究和相關的多項專利直接奠定了浚惠生物的技術基礎。由于葡萄糖代謝標志物已經成功應用于臨床PET-CT檢測，并且結合單細胞測序的能力，浚惠生物將自己的產品平臺稱為“單細胞seq-PET”。

在此基礎上，浚惠生物在對該成果進行臨床轉化的過程中，在2015年底總結出了CTC單細胞測序進入臨床的三大產品瓶頸。

第一是效率問題，每個細胞樣本需要一個人看兩天，手工挑選出其中的CTC單細胞，再進行單細胞建庫測序，整個檢測流程非常長；第二是成本問題，過長的時間流程消耗的人力成本，加上當時本來成本就比較高的單細胞基因組測序，讓仍處于發展早期的浚惠生物有些吃不消；第三，就是生物標志物問題，當時的葡萄糖類似物檢測需要經過細胞培養過程，這樣一來對細胞的活性要求很高，而樣本在經過采集和運輸之后，細胞活性不免要下降。

于是在接下來的四年多時間中，浚惠生物開始著力解決這三方面的問題，同時準備推進自己產品的報證工作。

應對效率問題，浚惠生物組建了自己的軟件團隊，開發了自動識別細胞的軟件。目前已經可以實現5分鐘完成一個樣本的識別工作，與此前的2天時間相比，大大提高了識別效率。而單細胞的自動分離，更是把手工分選的時間從1天分離20幾個細胞，到幾秒鐘分離1個細胞，效率提高幾百倍。

應對成本問題，浚惠生物實現了高效率的單細胞基因片段靶向擴增，優化了WGA單細胞擴增試劑，這樣在進行靶向突變基因和CNV的檢測時，只要幾個細胞就可以完成相關的檢測，大幅降低了成本。

浚惠生物的單細胞“seq-PET”檢測

應對標志物問題，浚惠生物找到了參與葡萄糖代謝相關的新的特異性標志物。這樣一來，分選之前不再需要培養過程。新方法使用經固定的樣品就可以完成后續檢測過程。這一新的分子標志物又經過了大量的臨床驗證過程，僅在泌尿腫瘤上的研究，就納入了800多例健康人和700多例膀胱癌患者，檢測結果和臨床的一致性接近90%。尤其在疑難雜癥的確診上，已經體現出了非常高的臨床應用價值。

于是2017年，做好了一切準備的浚惠生物，開始向報證發起沖擊。

“因為我們是第一個吃螃蟹的人，沒有現行的標準依據，所以報證環節不免會遇到些困難。”閻灼輝說。

在報證階段，因為是第一個單細胞圖像分析和自動分離的產品，浚惠生物2018年首先經過省局、國家局的分類界定，確定了產品類別和名稱；2019年進行了240多人的多中心臨床試驗。該項試驗的主要結果，經染色的單細胞陽性細胞判讀結果，與顯微鏡下人工觀察的結果，一致率可達98.1%；目標單細胞的分離和回收的效果非常喜人，分離成功率達98.2%。

進入2020年，在疫情狀態下，為了支持醫療器械創新網，湖南省藥監局、評審中心組織專家，疫情期間召開網絡專家會議，在嚴格按照法規審核、不降低標準、并落實注冊人制度的前提下，用時五個月完成了對浚惠生物“單細胞圖像分析自動分離儀”的審批。最終在2020年的新冠疫情期間，浚惠生物獲得首個臨床用途的單細胞自動分離II類醫療器械注冊證。

單細胞檢測臨床應用，四大場景、逐一落地

《Nature》2017年7月曾出版過一期單細胞專刊，其中的綜述文章做出了一個大膽的預測：十年內，血液樣品或其他活檢樣品的單細胞檢測將成為常態。

《Nature》單細胞專刊

目前，單細胞測序還只被廣泛認為是科研級技術，離臨床還很遠。但是，浚惠生物的團隊卻認為，臨床應用近在咫尺：“液體活檢+單細胞測序進入臨床，是必然可以近期突破的臨床應用。”

看好單細胞測序進入臨床的巨大潛力，以及對浚惠生物的發展成長的看好。浚惠生物的早期投資方，專注醫療健康領域創業、孵化的貝殼社的聯合創始人范志強，2019年底全職加入浚惠生物，負責產品的市場營銷和臨床推廣。

范志強提到，全球已經有越來越多的企業，在腫瘤單細胞測序的臨床應用上開始發力：“比如Epic Science的CTC前列腺癌ARV-7伴隨診斷，可以對接單細胞挑取，進行臨床樣本的單細胞測序; 另一家企業，RareCyte則開發了用于CTC單細胞測序的稀有單細胞自動分離系統，并參與了禮來新藥開發的伴隨診斷。浚惠生物與全球走在最前沿的腫瘤單細胞測序企業在同一起跑線，我們希望浚惠加快發展，可以在全球領跑。”

浚惠生物本次報證的單細胞分離平臺，是浚惠生物開展單細胞臨床應用的重要基礎。僅在輔助診斷方面，根據尿液、多種體液、血液和宮頸粘液四類不同的樣品，就已經形成了這一平臺的四大應用場景。

尿液檢測膀胱癌的uro-PET產品已經優化的比較完善，先對腫瘤細胞進行鑒定分離，隨后再進一步對分離的腫瘤單細胞進行測序。首個膀胱腫瘤細胞檢測使用的配套試劑，也已經獲得了相關注冊證，為后續多種體液樣本、多種腫瘤單細胞檢測的應用，奠定了進入臨床的基礎。

目前膀胱癌的診斷方法主要通過膀胱鏡，有創而且痛苦，依從性差。浚惠生物的產品和臨床上使用膀胱鏡的診斷方法一致性接近90%，未來有機會為更多健康人提供膀胱癌篩查，開啟“滴尿驗癌”新時代。

浚惠生物2020年4月在福建的一個疑難病例的檢測上，范志強從醫院拿到尿液樣本，交給實驗室進行檢測，很短的時間里，幫助為一位9個月不能確診的患者實現了確診，臨床醫生對于uro-PET單細胞的應用充滿肯定和驚喜；在江蘇省一家醫院的檢測中，一個月內發現了三例常規臨床手段未確診，但uro-PET單細胞檢測陽性的病例，其中一例較常規檢測提前2個月確認了癌癥，其他兩例也在持續隨訪中。“2020年將把浚惠seq-PET系統推廣到更多的醫院，讓中國原創的新技術更多的被醫生和患者接受”，范志強充滿信心。

體液檢測的試劑盒也已經完成了體外診斷試劑備案，覆蓋多癌種，主要針對胸水、腹水、腦脊液等樣本，覆蓋包括肺癌、乳腺癌、結直腸癌、淋巴癌等多癌種的檢測，可以明顯提升細胞病理醫生鑒別胸水、腹水、腦脊液等體液中腫瘤細胞的靈敏度。浚惠生物的PET-CT類似標記物和單細胞圖像分析儀器，不依賴于形態學鑒別腫瘤細胞，并且實現檢測流程中的全自動，解決了目前細胞學檢查中靈敏度有限、醫療器械創新網缺乏的問題，是解決臨床痛點的重要技術革新。

血液CTC檢測主要用于腫瘤轉移的早期監測，結合腫瘤細胞的分子和生物學特征進行針對性治療和控制，大大減少因腫瘤轉移導致的死亡。從閻灼輝的角度看來，多癌種血液CTC單細胞檢測產品的研發已經到了最后階段：“已經獲得注冊證的平臺，完全可以盡快應用到血液上。我們接下來的主要工作，就是再通過進一步的臨床驗證，完成CTC檢測試劑開發，報證。然后就可以推到臨床階段，為患者服務了。”

即將開展的血液CTC單細胞相關研究，或將成為全球單一最大臨床研究

在血液中的相關研究也將很快啟動。浚惠生物預計將在今年內將開啟一項入組人數約100人的預實驗，來驗證自己的血液檢測產品。100人的試驗規模可能在大多數領域都不算大。但是腫瘤CTC單細胞測序領域，已經幾乎是目前為止全球最大的臨床試驗規模了。

浚惠生物的單細胞診斷平臺，還可以從女性宮頸粘液中捕獲到胎兒單細胞，進行無創產前篩查（NIPT）。目前基于血液的NIPT產品，僅限于幾種染色體遺傳病的檢測。而胎兒單細胞攜帶所有遺傳信息，可以開展數千種遺傳病的篩查。因此把現有的NIPT提升到單細胞Cell-based NIPT，具有巨大的臨床意義。

除了輔助診斷之外，平臺的價值還將繼續向新藥研發與伴隨診斷的方向拓展。

2019年，施奇惠課題組又和另外兩個課題組合作，在《Nature Communications》上發文，繼續延伸這一研究成果。新的研究中發展了一種基于液體活檢的腫瘤單細胞代謝分型的方法，能夠預測對靶向治療或化療無效或只能短期獲益的患者。

目前，浚惠生物已經開始針對肺癌的PD-L1/PD-1藥物，做基于CTC單細胞測序的伴隨診斷和療效監測的研究。

對于診斷之后的創新藥療效監測、與藥企合作的新型伴隨診斷標志物開發、在美國FDA的注冊申報工作等，浚惠生物將會逐漸提上日程。期望發揮液體活檢、和單細胞測序的價值，幫助解決更多臨床的難題。

2020世界液體活檢大會落地上海

浚惠生物也在產品研發之外，做了更多國際一流專家的學術交流。在團隊的不懈努力下，2020年的國際液體活檢大會被引入中國，落地上海，并很榮幸的成為首個鉆石贊助商。雖然由于疫情的緣故，原定線下的會議被調整為了線上召開。但這絲毫不影響這一會議的含金量。CTC之父Klaus Pantel教授、MSKCC的Howard Scher 教授， NIPT之父盧煜明教授、陸舜教授、吳一龍教授、湯富酬教授等都已經確認出席今年的會議。每一位專家都是全球液體活檢領域的巨星。“浚惠生物能夠支持這樣的全球KOL與中國臨床、科研、產業界的交流，我們倍感榮耀。”范志強說。

2020國際液體活檢大會

“創業之前，我曾經做過一個項目，準備把一家英國企業的技術轉移到中國來，然而進展非常不順利，推進中遇到了很多的問題。在那個項目中我就體會到，雖然全球技術整合是大趨勢，但是根本上的問題在于國內企業的創新和技術能力的不足，會導致沒辦法把好的理念落實到應用當中。沒有自主的創新，就不可能整合領先的技術，也得不到國際伙伴的尊重”閻灼輝說。

這也成為了浚惠生物對創新技術研究、臨床轉化的執著。在過去的幾年中，浚惠生物一直在專注于自己的產品技術研發，與臨床和學術界進行持續的溝通，不斷的打磨自己的產品，并最終將成果成功的投入了市場。

在接下來一系列大動作的面前，剛剛完成報證的浚惠生物根本來不及慶祝。CTC單細胞測序領域，正趕上最好的發展時機，浚惠生物，也正處于把腫瘤單細胞測序平臺seq-PET推入臨床的、最好的發展狀態。