前言

“沉默的殺手”三尖瓣病變以反流為主，發生率較高，常繼發于左心瓣膜病或心肌病。作為晚期慢性心衰的標志，它的出現常預示著預后不良。臨床上，單純的三尖瓣手術較少，且手術風險和病死率均較高。因此，微創介入治療三尖瓣病變非常具有吸引力。近日，由中國醫學科學院北京阜外醫院院長、國家心血管病中心主任胡盛壽院士帶領的潘湘斌團隊成功完成LuX-Valve經導管三尖瓣置換全球首例注冊臨床試驗入組，標志著我國在三尖瓣介入治療領域已經進入國際領先水平。

一、背景與基本概念

1、三尖瓣病的背景

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世界衛生組織的數據顯示，在全球范圍內多年來心腦血管疾病一直是頭號死因。中國的情況同樣如此，《中國心血管病報告2018》顯示中國心血管病現患人數為2.9億，占居民疾病死亡原因構成的40%以上。而且由于人口老齡化以及社會經濟發展帶來的飲食結構改變，患病率與死亡率兩項指標仍處于上升階段。

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心臟瓣膜病是我國較為常見的心血管疾病之一，主要是主動脈瓣、二尖瓣和三尖瓣病變等。在75歲以上人群中，心臟瓣膜病的發病率達13%。治療手段包括置換和修補術。三尖瓣病包括三尖瓣狹窄、三尖瓣反流和三尖瓣贅生物，主要病理改變是三尖瓣關閉不全。患者起病緩慢，但發現癥狀時往往年齡大、病情重。重度以上患者在我國超過了650萬，治療率卻小于1%。反流的平臺期可長達10-15年，如果不接受治療將轉為心衰；一旦發生首次心衰，5年內死亡率超過50%，一般存活時間不超過10年。

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三尖瓣病變的臨床治療主要分為內科治療與外科治療。內科治療主要是使用強心利尿的藥物，往往預后較差，生存期較短。目前功能性三尖瓣反流主要依靠外科治療，主要術式為三尖瓣成形術（>90%）和三尖瓣置換術（＜10%，限于三尖瓣嚴重狹窄、感染性心內膜炎患者）。微創治療的術后并發癥較少且相關風險小，將成為三尖瓣修復的主要選擇。

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2、基本概念

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心臟有四個腔，各腔和血管之間由心臟瓣膜隔開，瓣膜起到血流閥門的作用。在早期，人工瓣膜使用的是機械瓣和生物瓣（豬主動脈和牛心包），2007年后介入瓣膜興起（優點：創傷小，恢復周期短，可適用年齡≥70）。介入瓣根據其適用部位不同，分為主動脈介入瓣、二尖瓣和三尖瓣。

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三尖瓣是以致密結締組織構成的纖維支架環上附著的三塊葉片狀瓣膜，如同“單向活門”保證血液循環由右心房向右心室單向流動。與二尖瓣相比，三尖瓣環更大（所有瓣膜中最大），反流孔面積是二尖瓣位置的兩倍，并且其小葉更薄，更脆弱。三尖瓣是鞍形橢圓形，隨著其膨脹而變為平面和圓形。當小葉不能正常關閉時，血液會反向流動，迫使心臟更加努力地工作。如果不及時治療，可能導致房顫、心力衰竭甚至死亡。但是這種病很難治療，患者通常年齡較大，并患有多種合并癥。

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3、市場情況

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在2019年的統計數據中，心血管是全球醫療器械細分市場第二大賽道（約占14%），在我國的器械市場則位居第四（約占6%），可以預測未來發展的潛力巨大。2018年我國心血管高值耗材市場規模為389億元，其中約90%為介入耗材，其余為外科耗材。介入耗材又可分為冠脈血管耗材（冠心病、心梗）、外周血管耗材（主動脈、周圍血管病變等）和結構性心臟病介入耗材（心臟瓣膜疾病、房顫等）。從整體的技術壁壘來看，冠脈血管耗材壁壘最低，而結構性心臟病介入耗材壁壘最高；尤其是二尖瓣膜和三尖瓣膜，目前基本依賴進口。

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2018年中國人工心臟瓣膜市場規模為8.6億元，近5年的復合增長率為10.8%。心臟瓣膜市場中二尖瓣數量最大，其次是主動脈瓣，三尖瓣較小。相對來說，針對三尖瓣研發的公司較少，進度也較慢。

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二、三尖瓣介入治療技術簡介

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經導管三尖瓣介入治療可為嚴重癥狀性三尖瓣關閉不全的患者提供服務,可使用的器械有：瓣環成形術系統、三尖瓣置換裝置、接合裝置等，對應的治療技術下文將分別做介紹：

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1、瓣環成形術

經導管基于環形的系統可分為縫合瓣環成形術設備（Trialign、TriCinch、微創瓣環成形術）和環形瓣膜成形術設備（直接：Cardioband、Millipede IRIS；間接：經心房心包內三尖瓣瓣環成形術）。從理論上看，環形瓣膜成形術的長期效果應該更好，但迄今為止臨床試驗用得更多的卻是縫合瓣環成形術。

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縫合瓣環成形術

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Trialign裝置

Trialign裝置（Mitralign）是一種經導管瓣環成形術系統，它模仿了改良的Kay二尖瓣手術方式，消除后三尖瓣小葉。具體操作是將兩個褶皺依次固定在后正中，然后使用專用的褶皺鎖緊裝置將其固定在一起，從而使后小葉褶皺和三尖瓣雙側變形。

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TriCinch系統

TriCinch系統（4Tech Cardio）通過在前后連合處收緊來減小三尖瓣環的隔外側直徑。可操縱的遞送系統首先通過股靜脈導入鞘進入右心房，然后將螺旋錨固定在前后聯合處附近。

環形瓣環成形術

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Cardioband裝置

Cardioband裝置（Edwards Lifesciences）通過經過入路鞘插入，在三尖瓣環前后心房側部署錨固定裝置。用一種可使三尖瓣環雙向調整的工具通過導線推進，然后將帶收緊，從而控制三尖瓣環前后和隔側直徑的減小。

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2、三尖瓣置換術

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NaviGate 生物假體

NaviGate生物假體（NaviGate Cardiac Structures）由房室瓣膜支架和輸送系統組成。Gate型自擴張三尖瓣房室瓣支架是一種鎳鈦合金錐形支架，具有3個異種心包膜瓣，高度較低(21毫米)，環形小翼用于固定三尖瓣環和三尖瓣。

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正位經導管三尖瓣置換術設備

LUX-Valve（寧波健世）是一種自擴張式牛心包組織瓣膜，安裝在鎳鈦合金支架上，并通過微創胸腔切開術經心房插入。該設備具有自適應裙邊，可最大程度地減少瓣周漏，并具有特殊的錨固機制，可將錨固在右心室內。

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3、接合裝置

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Forma修復裝置

Forma修復系統(Edwards Lifesciences)旨在通過占據返流口面積來增加原本的小葉接合面。該裝置是一種被動可擴張、填充泡沫的球囊間隔器，通過鞘引入器經左鎖骨下靜脈或腋窩靜脈推進，并通過固定在右心室心尖隔部的鋼條放置于三尖瓣環內。

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TriClip系統

TriClip系統(Abbott Vascular)利用了與MitraClip系統相同的基于夾子的技術，但是有專門設計用于向三尖瓣輸送的差異化輸送系統。一種新的、可操縱的引導導管系統適應三尖瓣所在的心臟右側，以便于夾住三尖瓣的小葉。

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三、三尖瓣器械公司及代表性產品

國外

1、雅培

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雅培是開發心臟瓣膜疾病導管治療的全球領導者，已向市場推出了三種用于結構性心臟病的療法：用于二尖瓣修復的MitraClip，用于二尖瓣置換的Tendyne，以及用于治療三尖瓣的TriClip。

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MitraClip系統是全球首個經導管二尖瓣治療系統，具有安全性高、生存期持久的臨床效果。該系統分別于2008年和2013年在歐洲和美國上市，已在全球治療了超過10萬名患者。經導管三尖瓣修復系統TriClip是在MitraClip的基礎上改進的，于2020年4月9日獲得CE mark。該裝置通過股靜脈被輸送到心臟，采用緣對緣的技術將三尖瓣的小葉的一部分夾在一起以減少血液的回流。目前在全球已經進行了650多例手術。在首個國際注冊機構中，接受此療法的患者占了經導管三尖瓣裝置治療患者的一半以上。? ? ?

2、愛德華茲生命科學

愛德華茲生命科學專注于結構性心臟病和重癥監護監測的特定領域，它主導了美國的經導管瓣膜置換設備市場。公司將銷售額的16％用于研發，使用新型材料（例如聚酯，鈦合金等）開發了用于治療三尖瓣關閉不全的瓣環成形術環，該設備靈活而且耐用。

2017年1月，Edwards以6.9億美元收購以色列Valtech Cardio，后者的產品涉及二尖瓣和三尖瓣的經導管修復系統（包括Cardioband系統）。公司的其他外科三尖瓣修復產品還包括：Cosgrove-Edwards瓣環成形術系統、Physio和MC3三尖瓣瓣環成形術環等。

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國內

1、寧波健世生物科技

寧波健世生物科技專注于瓣膜微創介入治療領域，公司核心產品為國內首個經導管人工三尖瓣置換系統LuX-Valve?。該系統由海軍軍醫大學第一附屬醫院(上海長海醫院)心血管外科徐志云主任、陸方林教授團隊和寧波健世生物科技有限公司共同研發。該系統的技術創新和特點主要體現在：第一是以貼靠而非跨瓣環支撐方式植入；第二是固定方式，利用特殊的室間隔錨定裝置來解決；第三是采用特殊的復合材料與裙邊設計，有效防止瓣周漏發生。第一代LuX-Valve為經右心房入路，第二代經頸靜脈入路產品正在研發中。

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LuX-Valve?系統于2019年12月成功登陸北美知名心臟中心：加拿大St.Paul's醫院，成功為兩位加拿大籍重度三尖瓣反流的患者實施了經導管三尖瓣置換術。患者目前恢復良好，已經順利出院。這標志著歐美頂尖臨床中心對我國心血管創新介入產品的認可。2020年3月該系統正式通過CMDE審查，準予開展臨床試驗。目前超過30例FIM臨床研究效果滿意。

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2、杭州啟明醫療

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杭州啟明醫療是中國經導管心臟瓣膜行業的先鋒，于2019年12月登陸港交所。公司主要產品是經導管主動脈瓣置換術產品，其三尖瓣產品正在研發中。2020年5月，公司與Opus Medical Therapies合作，共同開發、生產和銷售經導管二尖瓣置換術及經導管三尖瓣置換術的產品。

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3、匯禾醫療

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上海匯禾醫療專注于結構性心臟病介入器械的研發和生產。公司核心產品是自主研發的全球首創超聲定位的介入三尖瓣成形器械K-Clip，目前已在動物實驗上獲得成功。該產品是基于Kay's成形術，采用經血管路徑而非經心尖外科路徑，患者損傷小、恢復快。三尖瓣重度反流且中度以下肺動脈高壓者均可使用。公司于2019年完成天使輪融資數千萬元。

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4、沛嘉醫療

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沛嘉醫療于2012年成立，總部位于蘇州，公司深耕經導管瓣膜治療及神經介入手術器械市場。公司的產品線包括用于主動脈瓣、二尖瓣及三尖瓣的經導管器械，其中三尖瓣的經導管器械正在研發中。

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5、金仕生物科技

金仕生物科技專注于心臟外科結構性心臟病領域。產品瓣膜成形環是用于糾正和重塑病變的瓣環，維持合理的瓣葉對合面積，適用于二尖瓣和三尖瓣心臟瓣環修復手術的患者。該產品采用三維雙鞍及變螺距雙螺旋結構設計，它使前環和后環具有不同硬度，預期更符合瓣環的生理結構并優化瓣葉應力分布。

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結語

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總體來說，經導管三尖瓣介入治療還處于起步發展階段。相關研究表明各種療法的可行性和安全性有所差異，如何選擇合適的患者和最佳干預時間、三尖瓣反流分級定義的標準化、長期臨床結果和器械的耐久性等，都是需要解決的問題。目前全球各大醫療器械公司都在積極布局三尖瓣修復及置換產品。令人欣慰的是，我國醫療器械制造商和臨床醫生也積極參與了這一前沿領域并取得了不俗的成績。期待未來能有更多中國創新技術與產品的出現！