醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)
前言
近日，國內(nèi)龍游造影劑原料廠商司太立由于生產(chǎn)車間爆炸導(dǎo)致停產(chǎn)，直接影響了國內(nèi)35億銷售額的碘海醇的市場走勢，并且使國內(nèi)造影劑市場格局發(fā)生變化，一大批造影劑公司例如恒瑞藥業(yè)、揚子江藥業(yè)、北陸藥業(yè)不得不尋找新的原料生廠商。“精準醫(yī)療，影像先行”隨著醫(yī)學(xué)影像在臨床診斷中的應(yīng)用越來越廣泛，醫(yī)學(xué)影像的重要性越來越凸顯。同時，醫(yī)學(xué)影像器械的附屬品造影劑市場也呈現(xiàn)快速增長的趨勢。根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)中心的統(tǒng)計，預(yù)計到2021年國內(nèi)造影劑市場規(guī)模將突破150億元。
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一、什么是造影劑？
造影劑又稱為對比劑，它是醫(yī)學(xué)影像器械的一個附屬產(chǎn)業(yè)。當有些疾病鑒別診斷通過常規(guī)影像檢查比較困難的時候，會通過對人體注射造影劑，來增強影像的對比度，使得腫瘤以及一些心血管疾病能夠被鑒別診斷。雖然造影劑歸類為藥品，但不同于一般藥品，造影劑僅用于疾病的診斷并無治療作用。但與診斷試劑類似，造影劑需要注射于人體，所以按藥品類別進行注冊、市場準入管控，其營銷邏輯則更接近診斷試劑或高值耗材。
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二、造影劑的主要分類及作用
1950年的泛影酸是最早的造影劑。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，目前造影劑已經(jīng)形成了：X-CT造影劑、MRI造影劑和超聲造影劑。但超聲造影劑使用的不夠廣泛，本文只針對X-CT造影劑以及磁共振造影劑進行分析。
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1、X-CT造影劑
X-CT造影劑主要成分是由碘組成。碘造影劑是一種無色透明、略帶粘稠的液體。主要分為離子型和非離子型，依據(jù)滲透壓又可以分為高滲、等滲和低滲。離子型造影劑是由具有造影作用的含碘陰離子及不具有造影功能的陽離子組成，前者帶有負電荷，而后者則帶正電荷。電荷可增加體液的傳導(dǎo)性，擾亂電離環(huán)境和電解質(zhì)平衡，進而影響正常生理過程。造影劑的電荷對其水溶性及疏水性起著較大的作用，并可增加造影與蛋白的結(jié)合。
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目前臨床使用的都為非離子型、等滲或者低滲造影劑。當注射造影劑后，97%的造影劑1天內(nèi)都會直接從腎臟排泄。由于碘造影劑對X線吸收的衰減能力強，在醫(yī)療診斷所使用的能量范圍內(nèi)，光電吸收是兩個主要機制之一。與束縛電子（通常是來自K或L殼的一個）相互作用的X射線光子被完全吸收，并且電子被射出。射出的電子的結(jié)合能通常接近但小于入射光子能在等于內(nèi)殼電子結(jié)合能的光子能量下，衰減急劇增加?？捎糜诮换プ饔玫碾娮訑?shù)量急劇增加的這一點稱為吸收點，導(dǎo)致衰減值急劇增加。碘具有理想的K殼結(jié)合能（33.2 keV），非常接近大多數(shù)診斷X射線束的平均能，與周圍組織相比，衰減迅速增加。碘高的原子序數(shù)還增加了光電吸收的可能性，并減少了散射輻射（圖像中噪聲的主要原因之一）。注射后隨著血液動力學(xué)分布在體內(nèi)，可以與心血管系統(tǒng)與周圍組織之間形成良好的影像對比度，所以被通常作為造影劑來使用[1]。
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2、MRI造影劑
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MRI造影劑主要成分是稀土金屬釓(Gd)。自從1993年前首次被批準使用以來已經(jīng)成為臨床磁共振成像不可或缺的工具。它是一種順磁性造影劑，因為它具有7個不成對的電子。MRI圖像信號區(qū)別于磁場的T1和T2弛豫時間影響。與X-CT線的碘造影劑不同，磁共振造影劑通過影響分子匯總的質(zhì)子弛豫時間而間接起作用，當體內(nèi)含有釓的造影劑的血管及組織，可以縮短T1的弛豫時間來增強圖像對比。
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磁共振造影劑分子量小，親水性，不能進入細胞，是一種非特異性的造影劑。靜脈注射后，可以迅速分布全身，彌散到血管外細胞間隙，1天內(nèi)97%通過腎臟快速排除體外。據(jù)統(tǒng)計每年全球有3000多萬人次注射磁共振造影劑。游離的釓3+離子是有毒的，分子大小與Ca2+幾乎相同，會影響任何需要Ca2+正常發(fā)揮功能的細胞中，與Ca2+發(fā)生競爭。因此釓3+都是與螯合物配合，使其不產(chǎn)生毒性從而應(yīng)用到人體。磁共振造影劑從化學(xué)結(jié)構(gòu)上面又可以分為線性造影劑以及環(huán)狀造影劑。環(huán)結(jié)構(gòu)中 ，釓3+離子在配體的腔隙中被完全“包圍”。釓3+與大環(huán)配體的離解速率比從鏈狀配體慢，因此被認為是更穩(wěn)定的。當發(fā)生解離時，釋放的釓離子由循環(huán)血液中的各種競爭陰離子和陽離子結(jié)合蛋白質(zhì)捕獲[2]。
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3、超聲造影劑
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迄今為止，與其他成像方式相比，超聲成像是一種安全性高，成本低，易于接近的診斷技術(shù)。它利用多普勒技術(shù)提供有關(guān)組織形態(tài)和血管形成的實時信息。有關(guān)超聲造影劑的研究已經(jīng)有半個世紀之久，第三代超聲微泡造影劑的微泡大小是微米級，與紅細胞差不多大，而腫瘤新生血管的內(nèi)皮間隙約為380~780 nm，因此微米級超聲微泡造影劑無法通過腫瘤血管間隙實現(xiàn)腫瘤血管顯像，僅能用于血池顯像；即使將微米級微泡注射入實體腫瘤中，也不能離開脈管系統(tǒng)，反而會引起相應(yīng)的血管和淋巴管引流不暢。隨著超聲分子影像學(xué)的迅速發(fā)展和臨床需求的增加，超聲造影劑從微米級微泡發(fā)展到納米粒，微泡管徑更小、穿透力更強，可以穿過腫瘤血管間隙進入組織。
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三、造影劑的安全問題
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碘造影劑存在著碘過敏的風(fēng)險。雖然碘本身對于人體沒有任何毒性作用，但是由于碘造影劑的高滲透壓，所造成的碘過敏是目前一直困擾著臨床的一個問題，急性超敏反應(yīng)可分為過敏反應(yīng)和非過敏反應(yīng)。對藥物或造影劑的過敏反應(yīng)始終與免疫機制有關(guān)，針對該機制可顯示出藥物/造影劑特異性抗體或活化的T淋巴細胞的證據(jù)。即使很多品牌公司現(xiàn)在目前已經(jīng)推出了低滲或等滲造影劑（500-800 mOsm / kgH2O），還是有極少部分的病人會過敏，而且過敏實驗沒有預(yù)測過敏不良反應(yīng)發(fā)生的價值，其本身甚至也可以導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生。還有值得注意的是造影劑誘發(fā)的腎?。–IN），通常定義為在服用基于碘的造影劑后腎功能下降。診斷依賴于排除其他原因，并暗示腎臟損害定義為 造影劑暴露后三天內(nèi)發(fā)生的血清肌酐濃度增加超過25％。碘造影劑的不良反應(yīng)發(fā)生率低，但是可能產(chǎn)生非常嚴重的后果，使用前還應(yīng)該對患者進行風(fēng)險評估[3]。
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另一個就是看似十分安全的磁共振造影劑，磁共振作為無電離輻射的一種影像檢查手段，十分獲得大家的青睞，在這長達幾十年的磁共振造影劑使用情況來看，釓是十分安全可靠的一種造影劑，而且臨床上，比起X-CT碘造影劑，磁共振造影劑的過敏報道十分罕見。根據(jù)FDA不 良 事 件 報 告 系 統(tǒng) 的 分 析 ，釓 基 造影劑給藥后的致命反應(yīng)估計每百萬次注射不到1次。總體來說，與用于計算機斷層掃描的碘化造影劑相比，使用釓劑之后的急性不良事件不太常見。但是真的釓如同大家所認為的那么安全嗎？
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其實不是，最近發(fā)表在Radiology上面的一篇文章，日本的一名臨床醫(yī)生Dr.Kanda，偶然發(fā)現(xiàn)未注射磁共振造影劑的病人的大腦齒狀核和蒼白球出現(xiàn)了高信號，而這些病人的共同特征就是曾經(jīng)多次使用磁共振造影劑[4]。隨著這篇文章的誕生，一系列回顧性研究都證明了該現(xiàn)象。磁共振造影劑的安全性，開始打上了一個很大的問號，越來越多的科學(xué)家和臨床醫(yī)生開始關(guān)注磁共振造影劑的安全性問題。2006年美國FDA更新了磁共振造影劑可能誘發(fā)腎源性系統(tǒng)纖維化（NSF）的信息，并且確認了磁共振造影劑與NSF的發(fā)生密切相關(guān)，目前日本有部分醫(yī)院已經(jīng)明確禁止使用線性的磁共振造影劑，或者在某些腎功能差的病人身上是禁止使用此種造影劑的。甚至在2020年5月，日本東京大學(xué)的研究人員在東京的河水中發(fā)現(xiàn)了釓，并且在排水工廠附近發(fā)現(xiàn)更高濃度的釓含量，所以隨著MRI掃描越來越普遍，或許對于公共排泄的釓也值得大家關(guān)注[5]。
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目前，我國批準上市的含釓造影劑有釓噴酸葡胺注射液、釓雙胺注射液、釓貝葡胺注射液、釓塞酸二鈉注射液、釓特酸葡甲胺注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液7種，其中線狀含釓造影劑的市場占有率在90%以上。雖然研究已證實反復(fù)使用含釓造影劑在健康人群中可能造成不同程度的腦沉積，但目前沒有證據(jù)表明含釓造影劑引起的腦沉積可引起任何生理或病理變化，因此臨床MRI檢查的安全性仍然毋庸置疑。但是，臨床工作者仍需密切關(guān)注此類問題，并通過進一步研究確定含釓造影劑腦沉積的潛在臨床意義，從而更科學(xué)地指導(dǎo)使用含釓造影劑[6]。2017年12月，我國（原）國家食品藥品監(jiān)督管理局總局也發(fā)布通告，建議醫(yī)務(wù)人員應(yīng)謹慎使用含釓造影劑，在必須使用的情況下應(yīng)使用最低批準劑量，并在重復(fù)給藥前仔細進行獲益風(fēng)險的評估。
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四、影像造影劑的主要廠商
美國是全世界最大的造影劑消費市場，與此同時歐美等發(fā)達國家?guī)缀跽紦?jù)了全球造影劑市場總值的50%，但是造影劑在發(fā)達國家使用較早，而且市場成熟，用量基本保持在一個穩(wěn)定的水平。并且造影劑的使用明顯是和影像設(shè)備成正相關(guān)的。以國內(nèi)為代表的新型市場，隨著近些年國產(chǎn)影像設(shè)備的崛起，打破了外國高端影像設(shè)備的壟斷，國內(nèi)影像設(shè)備的安裝數(shù)量逐年攀升，加上國民經(jīng)濟的騰飛，醫(yī)療條件的改善，以及診斷需求的不斷提高，對造影劑的使用處于一個上升階段。
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國外：
1、美國GE
美國GE公司主打產(chǎn)品是碘克沙醇原研廠家和碘克沙醇。1988年經(jīng)過FDA批準上市。碘海醇原料藥和制劑產(chǎn)品國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量均較少，因為造影劑行業(yè)具有一定的技術(shù)和資金壁壘，市場參與者少，市場集中度較高。美國市場，碘海醇制劑生產(chǎn)企業(yè)僅GE一家。目前無仿制藥企業(yè)上市銷售。碘克沙醇原研廠家為挪威奈科明公司（Nycomed Pharma），1996年經(jīng)FDA批準上市，2001年以商品名“威視派克”在國內(nèi)注冊上市，后該品牌歸GE醫(yī)療所有。國內(nèi)恒瑞醫(yī)療和北陸藥業(yè)分別于2010和2011年獲得生產(chǎn)批件。美國市場也無仿制藥物。
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?2、法國Guerbet
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法國Guerbet成立于1926年，總部位于法國巴黎，專注于醫(yī)學(xué)成像對比劑和對比劑注射系統(tǒng)領(lǐng)域。專門從事醫(yī)學(xué)對比劑的研究、開發(fā)和生產(chǎn)，在全球的醫(yī)學(xué)對比劑領(lǐng)域扮演著重要的角色。加?xùn)啵℅uerbet）主要覆蓋X-Ray、 MRI、介入成像、高壓注射器系列，提供影像醫(yī)學(xué)全面解決方案，主打產(chǎn)品是磁共振造影劑釓特酸葡胺。其業(yè)務(wù)遍及美國，歐洲，日本，韓國，中國等全球主要市場的80多個國家和地區(qū)。
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3、意大利Bracco
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博萊科影像診斷公司是一家原創(chuàng)型研發(fā)公司，它的成功足跡見證了整個影像業(yè)的發(fā)展史。公司產(chǎn)品獨特，涵蓋放射、CT、核磁共振、超聲及核醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。2001 年，博萊科集團收購了為放射、放療領(lǐng)域提供高品質(zhì)的醫(yī)療器械及高端造影劑注射系統(tǒng)的ACIST。?主打產(chǎn)品是CT造影劑碘帕醇，美國市場，碘帕醇制劑僅原研企業(yè)Bracco一家，無仿制藥企業(yè)上市銷售。磁共振造影劑是釓貝葡，2004年獲得美國FDA批準，2005年在中國上市。
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4、德國Bayer
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拜耳公司，總部位于德國的勒沃庫森，在六大洲的200個地點建有750家生產(chǎn)廠；擁有120,000名員工及350家分支機構(gòu)，幾乎遍布世界各國。高分子、醫(yī)藥保健、化工以及農(nóng)業(yè)是公司的四大支柱產(chǎn)業(yè)。公司的產(chǎn)品種類超過10000種。主打產(chǎn)品有CT造影劑碘普羅胺和磁共振造影劑馬根唯顯。其中特異性肝臟磁共振造影劑釓賽酸二鈉于2004年率先在瑞典獲得批準，2011年在中國上市。
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國內(nèi):
1、北陸藥業(yè)
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成立于1992年，2009年在深交所創(chuàng)業(yè)板上市。北陸藥業(yè)是國內(nèi)早期研制并推出對比劑的企業(yè)之。CT造影劑碘帕醇，國內(nèi)首仿。北陸藥業(yè)于2015年取得生產(chǎn)批件，上市2年時間。北陸藥業(yè)目前擁有碘海醇、碘帕醇和碘克沙醇3個碘對比劑和釓噴酸葡胺、釓貝葡胺2個磁共振造影劑，是國內(nèi)對比劑制劑產(chǎn)品線最為齊全的廠家之一。
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2、司太立
浙江司太立制藥股份有限公司成立于1997年，是一家專業(yè)從事研發(fā)、生產(chǎn)、銷售X-CT非離子型造影劑系列和喹諾酮類系列原料藥及中間體的高新技術(shù)企業(yè)。作為國內(nèi)造影劑原料藥龍頭企業(yè)，司太立有十幾年造影劑原料藥生產(chǎn)和銷售經(jīng)驗，覆蓋國內(nèi)外主要的碘造影劑產(chǎn)品，是國內(nèi)造影劑原料藥產(chǎn)品線儲備最豐富的企業(yè)。公司生產(chǎn)的五個原料藥產(chǎn)品碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇。
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3、揚子江
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揚子江藥業(yè)集團創(chuàng)建于1971年，是科技部命名的全國首批創(chuàng)新型企業(yè)。集團總部位于江蘇省泰州市， 現(xiàn)有員工16000余人，旗下20多家成員公司分布 泰州、 北京、上海、南京、廣州、成都、蘇州、常州等地；營銷網(wǎng)絡(luò)覆蓋除臺灣以外的全國各省、市、自治區(qū)。主打CT造影劑碘海醇，是國內(nèi)首款仿制藥。2020年國產(chǎn)心臟超聲造影劑“信蘇”上市。
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4、恒瑞醫(yī)藥
江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司是一家從事醫(yī)藥創(chuàng)新和高品質(zhì)藥品研發(fā)、生產(chǎn)及推廣的醫(yī)藥健康企業(yè)，創(chuàng)建于1970年，2000年在上海證券交易所上市，截至2019年底，共有全球員工24000余人，是國內(nèi)知名的抗腫瘤藥、手術(shù)用藥和造影劑的供應(yīng)商，也是國家抗腫瘤藥技術(shù)創(chuàng)新產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟牽頭單位，建有國家靶向藥物工程技術(shù)研究中心、博士后科研工作站。主打CT造影劑碘克沙醇，是國內(nèi)首款仿制藥。
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五、造影劑市場分析
1、國外
目前全球造影劑67%都是X-CT造影劑，19%為磁共振造影劑，剩余為超聲造影劑。根據(jù)ResearchandMarkets.com的最新報告，全球?qū)Ρ让襟w市場預(yù)計將以4.23％的復(fù)合年增長率增長，到2025年將從2019年的55.419億美元增長到71.391億美元。新興市場中醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的發(fā)展，造影劑研究活動的增加等因素推動了市場的增長。但是，與造影劑有關(guān)的不利影響和放射醫(yī)生的短缺限制了市場的增長。嚴格的法規(guī)和替代產(chǎn)品的可用性阻礙了市場的擴展。預(yù)計在2019-2024年的預(yù)測期內(nèi)，亞太地區(qū)將以最高的復(fù)合年增長率增長。諸如中國研發(fā)投資增加，日本人口老齡化和癌癥發(fā)病率上升，印度放射學(xué)市場投資增加，市場參與者的關(guān)注度增加以及其他亞太國家/地區(qū)政府支持的增加等因素正在推動亞太地區(qū)的增長。
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2、國內(nèi)
我國造影劑使用結(jié)構(gòu)與全球類似，X射線造影劑是主流。我國目前造影劑市場的規(guī)模約為120億，近五年復(fù)合增速接近15%左右。根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)中心的統(tǒng)計，近年來國內(nèi)造影劑市場也呈現(xiàn)出快速增長的趨勢，2013至2017年，由68.16億元增長至112.50億元，復(fù)合年均增長率為13.35%，預(yù)計到2021年國內(nèi)造影劑市場規(guī)模將突破150億元。
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目前，國內(nèi)市場主要由恒瑞、揚子江、GE、拜耳、博萊科及北陸藥業(yè)等六家瓜分，六家公司合計占據(jù)造影劑市場90%份額。2010年至2018年，國內(nèi)造影劑復(fù)合增長率為17.22%，基本與CT、MRI設(shè)備增長曲線一致，隨著CT、MRI設(shè)備在國內(nèi)醫(yī)院的普及，造影劑市場的擴容也水到渠成。CT檢查速度快，對造影劑需求量大。而磁共振檢查耗時，各種特殊檢查序列的誕生，對造影劑的依賴較低。雖然市場增加穩(wěn)定，但是和CT的碘造影劑還有相當大的差距。2019年國內(nèi)的造影劑市場格局85%都是X-CT造影劑，13%是磁共振造影劑。我國造影劑人均消費量低，增長空間大。2016年我國X線造影劑原料藥的人均用量為1.49噸/百萬人，雖高于全球用量，但僅為美國的17.45%，歐洲的69.95%，仍有較大的提升空間。
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我國新一代非離子造影劑基本都是在2000年以后上市，造影劑市場長期被外資壟斷。與原研相比，國內(nèi)企業(yè)最大的優(yōu)勢是產(chǎn)品價栺。隨著監(jiān)管政策對仿制藥質(zhì)量要求的不斷提升，國產(chǎn)造影劑產(chǎn)品的性價比越來越凸顯。以2017年四川省招標情況為例，碘海醇、碘帕醇、碘佛醇、碘克沙醇和釓噴酸葡胺等重點品種招標價均呈現(xiàn)原研高于國產(chǎn)的局面，其中釓噴酸葡胺招標價，拜耳超過北陸藥業(yè)近50%。價格優(yōu)勢幫助國內(nèi)企業(yè)不斷搶占原研市場份額。進口替代是國內(nèi)造影劑行業(yè)成長主要趨勢之一。另一方面隨著2017年1月，國家衛(wèi)計委發(fā)布《關(guān)于醫(yī)學(xué)影像診斷中心等獨立設(shè)置醫(yī)療機構(gòu)基本標準和管理規(guī)范解讀》，更多的獨立影像中心將建立，從側(cè)面推動了造影劑銷售市場的快速發(fā)展。
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六、關(guān)于未來新型造影劑的展望
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目前X-CT碘造影劑的開展已經(jīng)達到了瓶頸階段，當然更安全、低滲透壓的碘造影劑仍然是目前的發(fā)展目標之一，主要的問題還是如何避免腎臟毒性。目前的發(fā)展重點是磁共振造影劑。自從磁共振造影劑的安全性問題呈現(xiàn)在全球面前后，現(xiàn)在對于磁共振造影劑的研究呈一個逐年攀升的發(fā)展狀態(tài)，特別是線性造影劑由于其本身的結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性已經(jīng)被證實存在一定風(fēng)險使釓脫離螯合物，成為游離的釓3+ 存在于體內(nèi)可能造成或引起引起腎源性系統(tǒng)性纖維化（NSF）。所以目前未來的趨勢是環(huán)狀的造影劑，雖然環(huán)狀造影劑的本身成本相比線性要高。但是作為安全性來考慮，勢必未來將取代線性造影劑。
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還有許多科學(xué)家在研究通過一種新的物質(zhì)來取代釓，例如錳也是一種順磁性金屬，其毒性非常低，是生物體內(nèi)一種必須的元素，二價的錳有5個未成對電子，也具有較強的弛豫增強效果；另外錳對比劑的存在形式比較多樣化，比如錳鹽、小分子有機螯合物、大分子螯合物、氧化物納米粒子等，并且錳對比劑毒性相對較低，因此在使用時可以較大劑量的使用。正因如此，錳的對比劑在MRI中也占有一定的地位，而且錳曾經(jīng)是最早使用于磁共振的順磁性造影劑，早在1973年當時就有提出使用硫酸錳來提高磁共振信號對比度[7]。
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納米粒子材料因其特有的物化性質(zhì)，近幾年來一直是廣大科研工作者們的研究熱點，將順磁性金屬與納米粒子材料結(jié)合起來不僅可以增加其生物兼容性，還可以提高其弛豫率，是一個很有前景的發(fā)展方向。例如錳氧化物納米粒子對比劑是2007年Na等人由油酸錳在30℃下熱分解得到球狀MnO納米粒子后，再將之包裹在聚乙二醇(PEG)或者磷脂殼膜中，即可得到具有水溶性的MnO納米粒子對比劑在小鼠模型實驗中，T1圖像可以得到對比明顯的圖像并且該種對比劑對乳腺癌細胞具有靶向性，可以對腦部轉(zhuǎn)移瘤的乳腺癌細胞進行選擇性成像[8-10]。雖然目前在這方面的研究工作已經(jīng)很多，但是目前還沒有被批準使用的錳對比劑，因此在錳造影的研發(fā)上還有很大的發(fā)展空間，還需要廣大的科研工作者做出更多的努力。
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結(jié)語
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雖然，目前國內(nèi)造影劑廠商的價格優(yōu)勢較外國廠家明顯，但是多數(shù)為仿制藥物，特別是在目前MRI造影劑從線性過度到環(huán)狀結(jié)構(gòu)的過程中，如果不掌握自己制造的技術(shù)，可能會在未來環(huán)狀造影劑的市場中處于落后位置。其次，由于MR的掃描速度與CT存在差距，未來的主要市場趨勢還是以X-CT造影劑為主，MRI造影劑為輔。
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