前言
藥械組合產品系指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品。該類產品比較復雜，容易造成藥品、醫療器械交叉申報。國家為此專門出臺了相應的指導方案對這類產品進行針對性監管。
對于該類產品的監管最早可追溯到2002年8月發布的《關于規范磁療和含藥醫療器械產品監督管理的通知》，隨后于2004年4月頒布了《關于藥品和醫療器械相結合產品注冊管理有關問題的通知》對藥械組合的注冊進行規范。2009年11月發布了《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（2009年第16號）后，2004年版通告被廢止，目前藥械注冊主要參考2009年版通告。下面我們將以09版通告為基礎對藥械注冊流程及注意事項進行介紹。?一、藥械組合注冊流程
根據2009年版通告，以藥品作用為主的藥械組合產品，需申報藥品注冊；以醫療器械作用為主的藥械組合產品，需申報醫療器械注冊。該通告指出，帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節育環等產品，按醫療器械進行注冊管理，含抗菌、消炎藥品的創口貼、中藥外用貼敷類產品等按藥品進行注冊管理。根據該通告，藥械組合產品審批流程大致如下：
1、審批資料準備
以藥品作用為主的藥械組合產品，需申報藥品注冊，按藥品注冊進行審批資料準備；以醫療器械作用為主的藥械組合產品，需申報醫療器械注冊，按醫療器械注冊進行審批資料準備。
2、產品屬性界定
擬申報注冊的藥械組合產品，如該類產品尚未在中國獲準上市，申請人應當在申報注冊前，向國家食品藥品監督管理局行政受理服務中心申請產品屬性界定，報送該產品擬按照藥品或者醫療器械申報注冊的說明及相關支持性資料。國家食品藥品監督管理局行政受理服務中心會同藥品審評中心、醫療器械技術審評中心組成藥械組合產品屬性審定專家組，負責審定藥械組合產品作為藥品或者醫療器械申報的屬性，并在收到申請資料之日起20個工作日內，提出屬性界定的意見，書面通知申請人。
3、藥品注冊/器械注冊
申請人根據產品審定的屬性，向國家食品藥品監督管理局申報藥品或醫療器械注冊申請，并在申請表中注明“藥械組合產品”。以藥品作用為主的藥械組合產品，申報藥品注冊，由藥審中心牽頭審評；以醫療器械作用為主的藥械組合產品，申報醫療器械注冊，由器審中心牽頭審評。需要聯合審評的藥械組合產品，注冊申報資料中相應部分由牽頭審評中心轉交協作審評中心同步進行審評。
國家食品藥品監督管理局藥品審評中心與醫療器械技術審評中心目前建立了協調機制。按照藥品申報注冊的藥械組合產品由藥品審評中心牽頭進行審評，需要聯合審評的，注冊申報資料中醫療器械部分轉交醫療器械技術審評中心同步進行審評；按照醫療器械注冊申報的藥械組合產品由醫療器械技術審評中心牽頭進行審評，需要聯合審評的，注冊申報資料中藥品部分轉交藥品審評中心同步進行審評。雙方分別完成審評工作，并出具審評結論，由牽頭單位進行匯總并做出總體評價，出具審評結論后轉入國家食品藥品監督管理局相應業務司進行行政審批。圖1總結了注冊審批流程，表1為藥械組合產品注冊時所需資料。? ? ? ?
注：首次進口的藥械組合產品，未獲出口國（地區）批準上市的，以及藥械組合產品中所含藥品未獲我國注冊或未獲生產國（地區）批準上市的，均不予受理。?
二、藥械組合界定流程
由于藥械產品的組成成分和組合形式多樣，對產品屬性界定帶來了一定的挑戰，申請人很難準確把握產品的分類并根據分類準備合適的注冊資料。國家局2009年建立了藥械組合產品界定機制，受理中心收到申請人的屬性界定申請后，組織相關單位進行界定，并將界定結果以書面通知的方式告知申請人；2015年制訂了《藥械組合產品屬性界定工作程序》；2016年，將原有操作程序中由受理中心牽頭，函詢藥品化妝品注冊管理司、醫療器械注冊管理司和藥品審評中心、醫療器械技術審評中心四方意見，若各方意見存在分歧，受理中心組織各方召開產品屬性界定會議投票決定產品屬性的界定機制，簡化為受理中心牽頭，函詢藥審中心和器審中心，當兩個審評中心意見不一致時，直接進入專家會議決定的流程。
2016年藥械組合產品屬性界定程序的改進，減少了中間環節，縮短了出具界定結果所需的時間周期，提高了界定的效率。2019年，藥械組合產品屬性界定工作改由局醫療器械標準管理研究所（醫療器械標準管理中心）承擔。產品界定具體操作流程如下：
1、申請方式
申請人通過中國食品藥品檢定研究院（國家藥品監督管理局醫療器械標準管理中心）網站（網址：//www.nifdc.org.cn/）進入“醫療器械標準管理研究所”二級網站（網址：//www.nifdc.org.cn/qxbgzx/CL0482/），點擊進入“藥械組合產品屬性界定信息系統”，填寫《藥械組合產品屬性界定申請表》，并上傳其他申請資料。
2、申請資料要求包括：藥械組合產品屬性界定申請表和支持性材料
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3、申請狀態和結果查詢
申請人登陸“藥械組合產品屬性界定信息系統”即可查詢申請狀態和結果。下表總結了一些典型的藥械組合產品屬性界定結果，供有需要的人士參考。
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三、藥械組合產品屬性界定資料中的常見問題
盡管國家局器審中心明確提出了藥械組合產品屬性界定申請資料清單，并在多次對外交流培訓中進行宣講，但申請人提交的屬性界定申報資料中仍存在以下幾個常見問題：
1、提交的產品基本信息不完整
對于首次進口的藥械組合產品，需明確產品是否獲出口國（地區）批準上市，申請資料中需明確產品的組成及各組件（分）的用途、產品示意圖等，擬采用的產品使用說明書及標簽；對于組合產品中的藥品部分，需明確藥品的名稱、供應商、是否具有在我國注冊或生產國（地區）批準上市的證明文件，在組合產品中使用時與其作為藥品單獨上市時在預期用途/適應證、接觸途徑、劑量、禁忌癥等方面存在的差異等；對于組合產品中的器械部分，需明確器械的結構組成，若單獨已作為醫療器械上市，需提交上市證明文件，以及在組合產品中使用時與其作為醫療器械單獨上市時在預期用途/適用范圍、性能要求等方面存在的差異等。
2、藥械組合產品的立題依據不充分
申請人在研發早期充分考慮藥械組合產品的立題依據。以含藥器械為例，在醫療器械中的添加使用藥物等活性成分，建議論證添加活性成分的立題依據是否合理，不鼓勵在器械上盲目添加活性成分。含藥器械的研發、生產企業多為醫療器械科研機構或制造企業，常缺乏藥學相關專業的技術人員，在開發藥械組合產品時應更為慎重。
3、產品作用機理及主要作用方式缺乏支持資料
申請人在屬性界定申請資料中應該提交支持資料論證產品的作用機理及主要作用方式。部分申請人在申請資料中提出產品中所含成分不具有活性，但未能提交充分的支持資料予以證明所述觀點。2013年，國家局部署開展貼敷類醫療器械注冊專項檢查工作，明確含有化學成分、中藥材（或天然植物）及其提取物的貼敷類產品，無論藥典是否收載，或者是否屬于藥食同源，如所添加成分發揮藥理作用的，不能按照醫療器械審批。
4、未明確產品中藥品部分和器械部分的組合方式及產品的使用方法或步驟
申請人需在屬性界定申請資料中明確產品中藥品部分和器械部分的組合方式，以及產品的使用方法或使用步驟，以便判斷產品是否符合藥械組合產品的定義。例如，申請界定的含抗凝劑血液成分分離器械，根據其說明書中的產品使用方法，該產品中抗凝劑由藥品公司生產和供應，是個單獨的滅菌包裝，與血液成分分離器械打包放在一個套裝內，在使用時用注射器抽取抗凝劑預充至分離器械。上述情形不符合我國藥械組合產品的定義，因此該產品界定結果為不屬于藥械組合產品，應分別申報。?結語?隨著科學技術的發展，會出現更多創新型組合產品不斷刷新現有藥械組合產品的概念，如數字化藥物、組織工程醫療產品等。面對創新型組合產品的不斷涌現，以及鑒于藥品和醫療器械在質量體系、檢測、申報要求和上市后監管等各方面存在較大差異，為減輕申請負擔，申請人應該在該類產品研發早期階段與監管機構進行溝通咨詢和討論產品屬性界定，避免出現后期的注冊路徑和申報資料準備的不合規，不僅浪費企業資源而且影響產品上市。?
參考資料來源：
//www.cmde.org.cn
//www.cirs-group.com/md
