前言

對(duì)于醫(yī)療器械公司而言，經(jīng)歷過(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)（制定產(chǎn)品預(yù)期性能，設(shè)計(jì)工藝流程）、驗(yàn)證（產(chǎn)品檢驗(yàn)）、確認(rèn)（臨床評(píng)價(jià)）后，這段漫漫的開發(fā)之路已接近尾聲。但是為了確保產(chǎn)品能安全落地，順利準(zhǔn)入市場(chǎng)，企業(yè)還需要面對(duì)注冊(cè)這個(gè)不可小覷的環(huán)節(jié)。在國(guó)際交流越來(lái)越頻繁的今天，越來(lái)越多的國(guó)產(chǎn)器械公司在開拓本土市場(chǎng)的同時(shí)也開始將目光投向了海外市場(chǎng)，中美的器械監(jiān)管體系差異較大，相應(yīng)監(jiān)管法規(guī)注冊(cè)流程必然也存在著差異。如何在不同的監(jiān)管體系下成功完成產(chǎn)品在不同國(guó)家的市場(chǎng)準(zhǔn)入是廣大器械企業(yè)普遍面臨的一個(gè)難題，熟悉不同體系下的注冊(cè)法規(guī)和流程是解決這個(gè)難題的制勝關(guān)鍵。對(duì)此，本文將中美醫(yī)療器械注冊(cè)的流程進(jìn)行了梳理和比較，供有注冊(cè)需求的器械生產(chǎn)企業(yè)參考。

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一、中國(guó)的醫(yī)療器械注冊(cè)流程

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醫(yī)療器械是指直接或者間接用于人體的儀器、設(shè)備、器具、體外診斷試劑及校準(zhǔn)物、材料以及其他類似或者相關(guān)的物品，包括所需要的計(jì)算機(jī)軟件。不同種類的醫(yī)療器械在人體中使用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)程度具有差異，為了便于監(jiān)管，我國(guó)對(duì)醫(yī)療器械按照風(fēng)險(xiǎn)程度實(shí)行分類，具體分類見下表。

表1.中國(guó)醫(yī)療器械分表?

目前，在中國(guó)涉及醫(yī)療器械注冊(cè)的主要是由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)下的醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（CMDE）負(fù)責(zé)。CMDE下設(shè)質(zhì)量管理部，合規(guī)部，項(xiàng)目管理部，審評(píng)部，臨床與生物統(tǒng)計(jì)部等部門，負(fù)責(zé)起草、擬訂和修訂醫(yī)療器械的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，制定醫(yī)療器械產(chǎn)品分類管理目錄，開展注冊(cè)審批和監(jiān)督。中國(guó)目前醫(yī)療器械上市準(zhǔn)入的法規(guī)依據(jù)是《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》。根據(jù)該法規(guī)，針對(duì)第Ⅰ類器械，境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)需要在所在地設(shè)區(qū)的市級(jí)藥監(jiān)局進(jìn)行注冊(cè)備案和生產(chǎn)許可備案，境外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需要委托境內(nèi)代理人在國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)行相應(yīng)備案。

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圖1. 中國(guó)Ⅰ類醫(yī)療器械注冊(cè)流程圖

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針對(duì)第Ⅱ類器械，境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)需要在所在地省（直轄市）藥監(jiān)局進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)、產(chǎn)品檢驗(yàn)（經(jīng)國(guó)家認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)）、質(zhì)量體系考核申請(qǐng)、臨床驗(yàn)證（是否實(shí)施需依據(jù)管理要求進(jìn)行），境外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需要委托境內(nèi)代理人在國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)行相應(yīng)注冊(cè)。

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圖2. 中國(guó)Ⅱ類醫(yī)療器械注冊(cè)流程圖

針對(duì)第Ⅲ類器械，無(wú)論境內(nèi)、境外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)均需要在國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)，產(chǎn)品檢驗(yàn)（經(jīng)國(guó)家認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)）、產(chǎn)品臨床驗(yàn)證（如有規(guī)定可申請(qǐng)免臨床）、質(zhì)量體系考核申請(qǐng)。

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?圖3. 中國(guó)Ⅲ類醫(yī)療器械注冊(cè)流程圖

表2. 中國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料清單

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我國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)起步晚，投入規(guī)模和核心技術(shù)與國(guó)際巨頭存在一定的差距。行業(yè)呈現(xiàn)出“大而不強(qiáng)”的現(xiàn)狀。為了擺脫這種狀況，我國(guó)在近年愈發(fā)重視醫(yī)療器械行業(yè)創(chuàng)新。尤其在高端醫(yī)療器械領(lǐng)域，提出了“國(guó)產(chǎn)替代”的理念，并發(fā)布了創(chuàng)新醫(yī)療器械審批程序。這一措施對(duì)鼓勵(lì)醫(yī)療器械的研究與創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)療器械新技術(shù)的推廣和應(yīng)用，推動(dòng)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展起到了積極作用。對(duì)于符合1、擁有產(chǎn)品核心技術(shù)發(fā)明專利權(quán)。2、產(chǎn)品主要工作原理或作用機(jī)理為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，技術(shù)領(lǐng)先，安全性有根本性改進(jìn)，具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。3、具有基本定型的醫(yī)療器械，可以考慮申請(qǐng)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心專門設(shè)立了創(chuàng)新醫(yī)療器械審查辦公室并給與了一定的審批流程政策利好，如優(yōu)先辦理質(zhì)量管理體系考核申請(qǐng)，制定專人進(jìn)行溝通，提供指導(dǎo)，優(yōu)先進(jìn)行技術(shù)評(píng)審和行政審批。大致申請(qǐng)審批流程見圖4。

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圖4. 中國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序

此外，需注意中國(guó)的注冊(cè)證書僅具有4年的有效期。效期屆滿需要延續(xù)注冊(cè)的，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)在醫(yī)療器械注冊(cè)證有效期屆滿6個(gè)月前，向藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)，獲得新的注冊(cè)證書后產(chǎn)品才能繼續(xù)上市銷售。已注冊(cè)的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，其設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)工藝、使用范圍、使用方法等發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，有可能影響該醫(yī)療器械安全、有效的，注冊(cè)人應(yīng)向原注冊(cè)部門申請(qǐng)辦理變更注冊(cè)手續(xù)。發(fā)生非實(shí)質(zhì)性變化，不影響該醫(yī)療器械安全、有效的，應(yīng)當(dāng)將變化情況向原注冊(cè)部門備案。

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二、美國(guó)的醫(yī)療器械注冊(cè)流程

美國(guó)醫(yī)療器械的監(jiān)管主要由國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)下的器械和輻射健康中心(CDRH)負(fù)責(zé)。CDRH的主要職能是制定、發(fā)布和執(zhí)行醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量體系規(guī)范，審查和評(píng)價(jià)醫(yī)療器械上市前批準(zhǔn)的申請(qǐng)(PMA)和上市前通知(510(k))等。美國(guó)的醫(yī)療器械也根據(jù)危險(xiǎn)程度進(jìn)行了分類，分類詳見下表。

表3. 美國(guó)醫(yī)療器械分類

對(duì)于I類產(chǎn)品，企業(yè)向FDA遞交相關(guān)資料后，F(xiàn)DA只進(jìn)行公告，不會(huì)給企業(yè)頒發(fā)相關(guān)證件。對(duì)于II和 III類醫(yī)療器械，企業(yè)必須遞交510k（PMN）或PMA，F(xiàn)DA在公告的同時(shí)，會(huì)給企業(yè)以正式的市場(chǎng)準(zhǔn)入批準(zhǔn)函件（Clearance），此后企業(yè)便可以在美國(guó)市場(chǎng)銷售產(chǎn)品。申請(qǐng)過(guò)程中是否到企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)GMP考核，由FDA根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，管理要求和市場(chǎng)反饋等因素綜合決定。值得注意的是，對(duì)于美國(guó)以外的醫(yī)療器械在美國(guó)上市之前的注冊(cè)，F(xiàn)DA規(guī)定必須指定一位美國(guó)代理人（U.S. Agent），其職責(zé)包括1、協(xié)助FDA與國(guó)外廠商溝通。2、對(duì)國(guó)外廠商進(jìn)口到美國(guó)的產(chǎn)品出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行回復(fù)。3、幫助FDA安排國(guó)外廠商的廠商檢查活動(dòng)。當(dāng)FDA不能直接或快速與國(guó)外廠商聯(lián)系時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)將信息或文件發(fā)送給美國(guó)代理人，此行為與把信息或文件發(fā)送給國(guó)外廠商具有同等效力。美國(guó)具體注冊(cè)審批流程及注冊(cè)資料清單詳見圖5和表4。

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圖5. 美國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)流程圖

表4. 美國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料清單

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三、中美醫(yī)療器械注冊(cè)差異

美國(guó)的醫(yī)療器械注冊(cè)監(jiān)管制度起步較早，發(fā)展時(shí)間久，體制法規(guī)相對(duì)完整。而中國(guó)在醫(yī)療器械注冊(cè)制度領(lǐng)域起步較晚，發(fā)展較慢，經(jīng)歷了不斷借鑒修改的過(guò)程，才漸漸形成了一套適合中國(guó)的醫(yī)療器械注冊(cè)監(jiān)管制度。由于發(fā)展階段不同，二者在法律法規(guī)，器械分類，審查流程，審批通過(guò)率等方面也存在著一定差異。

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美國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管依據(jù)的現(xiàn)行法律是1938年由美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》，法律地位很高,這為食品藥品管理局實(shí)現(xiàn)高效優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療器械監(jiān)管提供了強(qiáng)有力的后盾。中國(guó)的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，是國(guó)務(wù)院發(fā)布的行政法規(guī)。法律地位的不同導(dǎo)致中美兩國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)督管理的方式和流程也不同。

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FDA和NMPA都把醫(yī)療器械分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類，其中FDA主要是依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)來(lái)進(jìn)行分類，而NMPA在依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的同時(shí)，也會(huì)注重醫(yī)療器械的功能和臨床使用。FDA更側(cè)重于產(chǎn)品本身的危險(xiǎn)性，而NMPA則更側(cè)重于管理的難易程度。比如輸血輸液器具，F(xiàn)DA認(rèn)為器具本身的危險(xiǎn)性并不高，因此歸于II類，而NMPA認(rèn)為，輸血輸液器具會(huì)直接侵入人體，不嚴(yán)格管理輸血輸液器具的使用會(huì)對(duì)人體造成極大危害，因此歸為Ⅲ類。

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中美監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查流程看上去相差不大，然而在實(shí)際申請(qǐng)中會(huì)發(fā)現(xiàn)其差異還是非常明顯的。FDA對(duì)產(chǎn)品上市后的持續(xù)監(jiān)控非常嚴(yán)格，其后續(xù)監(jiān)控主要通過(guò)對(duì)醫(yī)療器械商的例行檢查和建立全面完善的“問(wèn)題報(bào)告”機(jī)制（MedWatch & MedSun）展開。相比FDA，NMPA在審批流程上非常嚴(yán)格：自2015年7月22日，NMPA發(fā)布《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）》以來(lái)，曾經(jīng)存在的大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假現(xiàn)象急劇減少。FDA寬進(jìn)嚴(yán)出，NMPA嚴(yán)進(jìn)寬出，是兩者最重要的不同點(diǎn)。

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而在審批通過(guò)率方面，兩者也存在很大的差異。NMPA在2016年共受理9319項(xiàng)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)，其中有5137項(xiàng)3類的醫(yī)療器械獲批，通過(guò)率達(dá)到了55%。而FDA每年受理的醫(yī)療器械審批數(shù)量比NMPA要少很多。2013至2015年，F(xiàn)DA年均收到約4000個(gè)申請(qǐng)，通過(guò)率在50%左右。FDA通過(guò)的項(xiàng)目數(shù)量如此之少，根本原因在于監(jiān)管過(guò)嚴(yán)。此外，高額的臨床費(fèi)用也是一個(gè)主要因素。一個(gè)涉及250名患者的臨床試驗(yàn)，可能需要提供5000萬(wàn)美元費(fèi)用。臨床試驗(yàn)所需要的大量資金，迫使一些小公司不得不放棄美國(guó)市場(chǎng)。因此越來(lái)越多的醫(yī)療器械公司開始尋求拓展美國(guó)以外的市場(chǎng)。

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結(jié)語(yǔ)

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FDA和NMPA在醫(yī)療器械審批方面各有異同。掌握不同體系下的監(jiān)管方式和流程方可成功的預(yù)估投入成本和制定相應(yīng)準(zhǔn)入策略，同時(shí)，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)該根據(jù)自己項(xiàng)目的實(shí)際情況和資源，選擇最適合自己市場(chǎng)進(jìn)行注冊(cè)和產(chǎn)品準(zhǔn)入。例如雖然中國(guó)目前對(duì)創(chuàng)新器械提供了政策利好，但目前企業(yè)申報(bào)的創(chuàng)新醫(yī)療器械獲批仍然較少，究其原因主要有兩方面：一方面是企業(yè)提交的申報(bào)材料不足以證明其滿足該程序的要求（對(duì)注冊(cè)監(jiān)管要求細(xì)則解讀不夠徹底），另一方面是企業(yè)產(chǎn)品本身創(chuàng)新度不夠（對(duì)產(chǎn)品自身的技術(shù)價(jià)值和市場(chǎng)定位認(rèn)知不準(zhǔn)確）。只有充分了解相關(guān)的注冊(cè)監(jiān)管細(xì)則及準(zhǔn)確評(píng)估產(chǎn)品本身的價(jià)值所在和公司是否有相應(yīng)的資源支持，才能讓產(chǎn)品在最合適它的舞臺(tái)中快速入場(chǎng)散發(fā)光芒。只有知己知彼，方能百戰(zhàn)不殆。