近日，外媒FierceBiotech公布了2019年研發(fā)投入最多的10大藥企名單。總的來(lái)說(shuō)，2019年，研發(fā)投入最多的top10制藥公司在創(chuàng)新藥、診斷和疫苗研發(fā)等方面總計(jì)投入了820億美元，對(duì)比2018年增加約40億美元，研發(fā)支出最多的為腫瘤治療領(lǐng)域。同時(shí)，COVID-19不可避免地會(huì)對(duì)一些公司的研發(fā)支出在2020年造成負(fù)面影響，但對(duì)于一些制藥巨頭來(lái)說(shuō)，這也引發(fā)了針對(duì)新冠病毒的相關(guān)診斷、治療和疫苗項(xiàng)目上的支出增加。

一、羅氏

研發(fā)投入：120.6億美元（對(duì)比2018年增加6%）

2019年總收入：633.4億美元

研發(fā)預(yù)算占收入百分比：19%

目前，羅氏的三大抗體藥物Avastin、Rituxan 和Herceptin正面臨仿制藥的威脅，預(yù)計(jì)2020年這3款藥的銷(xiāo)售額將削減約40億美元，因此，羅氏再登研發(fā)支出榜首在意料之中。

近幾年來(lái)，羅氏一直在削減銷(xiāo)售、營(yíng)銷(xiāo)和生產(chǎn)等環(huán)節(jié)的成本以增加研發(fā)支出。去年年底，羅氏完成了對(duì)基因療法公司Spark Therapeutics的收購(gòu)，并與Sarepta簽署合作協(xié)議，加倍投資基因藥物，而腫瘤學(xué)也一直是羅氏投入最多的領(lǐng)域，2019年羅氏開(kāi)發(fā)了PD-L1抑制劑Tecentriq，這是該公司最大的單個(gè)產(chǎn)品項(xiàng)目，目前正在進(jìn)行數(shù)十項(xiàng)試驗(yàn)。

該公司的研發(fā)支出促成了去年兩款新藥的上市——“first-in-class”抗體偶聯(lián)藥物Polivy和“不限癌種”Trk抑制劑Rozlytrek，業(yè)內(nèi)認(rèn)為Polivy的價(jià)值可能達(dá)到10億美元，而Rozlytrek可能幫助羅氏達(dá)到7億美元的全球最高銷(xiāo)售額。今年，其口服SMN2基因剪接調(diào)節(jié)劑risdiplam及IL-6受體抗體satralizumab也可能獲得FDA批準(zhǔn)。截止2019年底，羅氏已有72種新分子實(shí)體在研發(fā)中，該公司表示，隨著臨床推進(jìn)“史無(wú)前例的”三期項(xiàng)目，預(yù)計(jì)研發(fā)支出將超過(guò)公司的其他成本。

二、強(qiáng)生

研發(fā)投入：113.6億美元（對(duì)比2018年增加5.3%）

2019年總收入：821億美元

研發(fā)投入占收入比重：13.8%

強(qiáng)生公司仍是研發(fā)領(lǐng)域的大投入者，不過(guò)其在研發(fā)收入占比方面的排名較為靠后。2019年，該公司開(kāi)發(fā)的Spravato成為幾十年來(lái)第一個(gè)新類(lèi)別抗抑郁藥，用于治療抵抗性抑郁癥，專(zhuān)業(yè)人士分析該產(chǎn)品最高可能價(jià)值15億美元，其FGF受體抑制劑Balversa也獲得FDA批準(zhǔn)，治療特定膀胱癌患者。

同時(shí)，強(qiáng)生旗下的楊森公司與南京傳奇聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BCMA靶向CAR-T療法JNJ-4528已獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定。另一款在研療法EGFR-cMET雙特異性抗體JNJ-6372也獲得了FDA突破性療法認(rèn)定，有望今年年底前遞交監(jiān)管申請(qǐng)。就收入而言，強(qiáng)生面臨了一定的壓力，其前列腺癌治療藥物Zytiga的銷(xiāo)售受到仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的壓力，隨后的Erleada也將面臨輝瑞、拜耳等藥品的競(jìng)爭(zhēng)。COVID-19將成為強(qiáng)生今年的一個(gè)影響重要因素，該公司已投入10億美元用于新冠疫苗的研發(fā)中，該疫苗有望于2021年初獲準(zhǔn)緊急使用。

三、默沙東

研發(fā)投入：99億美元（對(duì)比2018年增加1%）

2019年總收入：468.4億美元

研發(fā)投入占收入比重：21.1%

默沙東是研發(fā)投入占收入比重最高的藥企之一。這一定程度上反映了該公司在PD-1抑制劑Keytruda上的投入。去年，Keytruda不斷擴(kuò)展適用范圍，在非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌和一線治療頭頸癌方面獲得了新的批準(zhǔn)。對(duì)于默沙東來(lái)說(shuō)，Keytruda確實(shí)是一筆巨大的資產(chǎn)，但這也導(dǎo)致了一些問(wèn)題，即該公司正變得過(guò)度依賴(lài)于Keytruda——有點(diǎn)像Humira之于AbbVie。

2019年，Keytruda占總銷(xiāo)售額的近24%，到2020年第一季度，這一比例已升至27%以上。不過(guò)，默沙東也在發(fā)展其他的產(chǎn)品管線，其與阿斯利康在PARP抑制劑Lynparza上的合作、與衛(wèi)材在VEGFR抑制劑Lenvima上的合作都幫助拓寬了癌癥治療管線，并且Lynparza近日獲批治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌，其TIGIT抑制劑MK-7684以及抗癌療法HIF-2α抑制劑PT2977也值得期待。此外，其首款預(yù)防埃博拉感染的疫苗Ervebo獲得了FDA批準(zhǔn)，創(chuàng)新抗生素Recarbrio也獲批治療醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎，與阿斯利康合作的Koselugo獲得了1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)專(zhuān)利。默沙東表示，他們正在將Ervebo背后的平臺(tái)應(yīng)用于COVID-19疫苗的開(kāi)發(fā)。

四、諾華

研發(fā)投入：94億美元（對(duì)比2018年增加13%）

2019年總收入：474.5億美元

研發(fā)投入占收入比重：19.8%

諾華在2019年的表現(xiàn)非常亮眼，共有6款新藥獲批，最大的亮點(diǎn)是FDA批準(zhǔn)了其SMA基因療法Zolgensma 上市，因210萬(wàn)美元的創(chuàng)紀(jì)錄價(jià)格，Zolgensma獲得眾多的頭條報(bào)道，盡管數(shù)月后該療法爆出了數(shù)據(jù)操縱丑聞。

同時(shí)，諾華還獲得了VEGF抑制劑Beovu的批準(zhǔn)，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)，有望每年帶來(lái)超10億美元的銷(xiāo)售額，其他獲批藥物的還有治療PIK3CA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者的Piqray、用于多發(fā)性硬化癥治療的Mayzent等。

今年，該公司的MET抑制劑Tabrecta已經(jīng)獲得FDA的加速批準(zhǔn)，成為首個(gè)治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者的獲批療法，同時(shí)，其抗CD20抗體ofatumumab也有望獲得批準(zhǔn)，治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化。此外，該公司還斥資97億美元收購(gòu)了The Medicines Company，該公司與Alnylam聯(lián)合開(kāi)發(fā)的靶向PCSK9的RNAi療法inclisiran已經(jīng)在多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。在COVID-19大流行期間，諾華在研發(fā)方面并未遭遇重大挫折，還開(kāi)始測(cè)試三種可能治療COVID-19的藥物，canakinumab、JAK抑制劑ruxolitinib和羥氯喹。

五、輝瑞

研發(fā)投入：86.5億美元（對(duì)比2018年增加8%）

2019年總收入：518億美元

研發(fā)投入占收入比重：16.7%

2019年是輝瑞的過(guò)渡期，該公司進(jìn)行了公司架構(gòu)的重組，將消費(fèi)者健康業(yè)務(wù)及仿制藥業(yè)務(wù)分別與葛蘭素史克和Mylan合并，以將重點(diǎn)放在創(chuàng)新藥物的研發(fā)上。在過(guò)去的幾年里，輝瑞公司一直在與專(zhuān)利到期斗爭(zhēng)。2019年，由于Lyrica失去了專(zhuān)利保護(hù)，輝瑞50億美元的銷(xiāo)售額中有36億美元面臨了仿制藥的威脅。

輝瑞研發(fā)部門(mén)在2019年取得的最大成功之一是FDA批準(zhǔn)其Vyndaqel和Vyndamax上市，用于治療因?yàn)橐吧突蜻z傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性引起的心肌病（ATTR-CM），其潛在市場(chǎng)價(jià)值為15億美元，并在2020年第一季度創(chuàng)下２.３１億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了預(yù)期。同時(shí)，輝瑞以114億美元收購(gòu)了Array Biopharma，擴(kuò)充了其腫瘤學(xué)研發(fā)管線，并獲得BRAF抑制劑Braftovi，該藥已被FDA批準(zhǔn)與Erbitux組合二線治療特定攜帶BRAF突變的結(jié)直腸癌患者。

輝瑞表示，2020年可能有多達(dá)15項(xiàng)概念驗(yàn)證研究獲得結(jié)果，包括5項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，以及多達(dá)10個(gè)關(guān)鍵研究的啟動(dòng)。輝瑞的Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良基因療法也將在今年下半年開(kāi)始第三階段，不過(guò)依然落后于Sarepta。疫苗方面，輝瑞的20價(jià)肺炎結(jié)合疫苗III期臨床到達(dá)終點(diǎn)，預(yù)計(jì)年底前提交BLA，同時(shí)其與BioNTech合作的冠狀病毒疫苗已于近日對(duì)第一批再?zèng)]志愿者進(jìn)行接種。輝瑞表示，希望在今年年底之前生產(chǎn)出“數(shù)百萬(wàn)”劑疫苗，并預(yù)計(jì)明年的產(chǎn)量將增加到“幾億”。

六、賽諾菲

研發(fā)投入：65.2億美元（對(duì)比2018年增加2.2%）

2019年總收入：391.5億美元

研發(fā)投入占收入比重：16.7%

賽諾菲也在重新調(diào)整研發(fā)重心，將重點(diǎn)縮小到癌癥、免疫學(xué)、罕見(jiàn)疾病和罕見(jiàn)血液疾病。2019年，賽諾菲以25億美元收購(gòu)了合成生物學(xué)公司Synthorx，同時(shí)，賽諾菲開(kāi)發(fā)的Cablivi獲批上市，用于治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜（ATTP），Cablivi是全球獲批的首個(gè)納米抗體藥物，售價(jià)為27萬(wàn)美元，分析師預(yù)計(jì)其最高銷(xiāo)售額將達(dá)到5億美元。納米平臺(tái)是未來(lái)賽諾菲研發(fā)計(jì)劃的一個(gè)關(guān)鍵支柱。

2020年，賽諾菲在腫瘤領(lǐng)域取得了巨大成功，其復(fù)發(fā)型多發(fā)性骨髓瘤藥物Sarclisa獲批上市，這是賽諾菲10年來(lái)首款獲批的新抗癌療法。分析師預(yù)計(jì)其銷(xiāo)售額可能會(huì)超過(guò)10億美元。目前，賽諾菲正將重點(diǎn)放在與Principia合作的多發(fā)性硬化癥藥物SAR442168上，這是一種BTK抑制劑，盡管中期數(shù)據(jù)存在爭(zhēng)議，但賽諾菲計(jì)劃將啟動(dòng)4項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，治療復(fù)發(fā)性和進(jìn)展性多發(fā)性硬化患者。此外，賽諾菲正在測(cè)試它的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物Kevzara對(duì)COVID-19并發(fā)癥的療效，并在推進(jìn)兩個(gè)疫苗項(xiàng)目，一個(gè)是與葛蘭素史克合作的DNA候選疫苗，另一個(gè)是與Translate Bio合作的mRNA疫苗。

七、艾伯維

艾伯維一直是研發(fā)支出占銷(xiāo)售額比例最高的公司之一，不過(guò)由于其每年200億美元銷(xiāo)售收入的Humira將在2023年面臨專(zhuān)利到期，該公司正試圖擴(kuò)大其產(chǎn)品線。

2019年艾伯維的研發(fā)支出顯著低于2018年，原因是艾伯維以58億美元收購(gòu)Stemcentrx的交易未能成功，導(dǎo)致了40億美元的減值支出，當(dāng)艾伯維以630億美元收購(gòu)Allergan的交易結(jié)束后，其排名有可能上升，不過(guò)這筆交易不會(huì)給該公司的產(chǎn)品線增加多少，更多的是通過(guò)肉毒桿菌等藥物來(lái)增加現(xiàn)金流。

血液癌方面，該公司的BTK抑制劑Imbruvica和BCL-2抑制劑Venclexta仍然在不斷擴(kuò)展適用范圍，2019年，這兩種藥物獲得了新的批準(zhǔn)，包括為之前未治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的免化療方案提供許可。此外，其IL-23拮抗劑Skyrizi獲批治療銀屑病，JAK1選擇性抑制劑Rinvoq獲批治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

分析師預(yù)計(jì)到2025年Skyrizi的銷(xiāo)售額可能達(dá)到40億美元，因?yàn)樗赡苁峭?lèi)藥物中最好的，第三階段的結(jié)果顯示Skyrizi可以在一周內(nèi)清除四分之三患者90%的皮膚損傷，在研發(fā)管線中，目前進(jìn)度最快的研發(fā)項(xiàng)目包括”first-in-class“BCL-XL/BCL-2抑制劑navitoclax。這款創(chuàng)新療法在治療骨髓纖維化的2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果，并已經(jīng)獲得FDA授予的孤兒藥資格，有望在2022年獲得批準(zhǔn)。此外，艾伯維2020年的研發(fā)支出還將包括對(duì)冠狀病毒項(xiàng)目的投資。

八、百時(shí)美施貴寶

研發(fā)投入：61.5億美元（對(duì)比2018年減少3%）

2019年總收入：261億美元

研發(fā)投入占收入比重：23.6%

對(duì)百時(shí)美施貴寶（BMS）來(lái)說(shuō)，去年最引人注目的事件就是740億美元對(duì)Celgene的并購(gòu)，這將給BMS的研發(fā)管線帶來(lái)多款潛在重磅療法，并購(gòu)后BMS的研發(fā)預(yù)算也將大幅提升，并且，時(shí)間緊迫，Revlimid近100億美元的銷(xiāo)售額正受到仿制藥的威脅，第一批仿制藥將于2022年上市，而其重磅免疫藥物Opdivo也在2019年最后一個(gè)季度出現(xiàn)了自2015年上市以來(lái)的首次銷(xiāo)售額下滑。

Celgene的產(chǎn)品線對(duì)并購(gòu)后BMS的重要性不言而喻，骨髓纖維化藥物Inrebic、多發(fā)性硬化癥藥物Zeposia、貧血藥物Reblozyl、CART療法JCAR017和bb2121，這5種藥物可能會(huì)帶來(lái)巨大收益。去年，BMS的JAK2/FLT3抑制劑Inrebic獲批治療骨髓纖維化，這是近10年來(lái)首個(gè)骨髓纖維化治療新藥，治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化的S1P受體調(diào)節(jié)劑Zeposia也獲得FDA的批準(zhǔn)，同時(shí)，其“First-in-class”血紅細(xì)胞成熟劑Reblozyl也獲得FDA批準(zhǔn)治療骨髓增生異常綜合癥患者。

CAR-T方面，JCAR017已經(jīng)獲得FDA授予優(yōu)先審評(píng)資格，雖然bb2121的上市申請(qǐng)被FDA駁回，但該公司計(jì)劃在7月份重新申請(qǐng)。受新冠疫情影響，BMS今年3月表示，COVID-19將擾亂一些臨床試驗(yàn)地點(diǎn)，導(dǎo)致細(xì)胞治療試驗(yàn)的新患者登記暫停，但不會(huì)影響上述兩款CAR-T療法的試驗(yàn)進(jìn)程。

九、阿斯利康

數(shù)年來(lái)，阿斯利康（AZ）一直在努力投資其產(chǎn)品線，盡管AZ在總體研發(fā)支出方面可能處于榜單的后部，但就研發(fā)投入占收入比重而言，它位居榜首。

不斷增長(zhǎng)的研發(fā)支出很大程度上得益于于其三種抗癌藥物——EGFR抑制劑Tagrisso、PARP抑制劑Lynparza和PD-L1抑制劑Imfinzi的銷(xiāo)售額增長(zhǎng)。分析師表示，這些藥物和其他晚期癌癥藥物可能會(huì)在未來(lái)五年內(nèi)為AZ增加130億美元的年銷(xiāo)售額。

2019年的管線亮點(diǎn)包括，與默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的MEK1/2抑制劑Koselugo（selumetinib）在今年4月獲批治療1型神經(jīng)纖維瘤病；Imfinzi在今年3月獲得FDA批準(zhǔn)，一線治療小細(xì)胞肺癌患者；Lynparza獲批準(zhǔn)與Avastin聯(lián)用作為一線維持療法用于卵巢癌及前列腺癌治療；與第一三共合作開(kāi)發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu獲批治療轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌，同時(shí)在治療結(jié)直腸癌和NSCLC患者的臨床試驗(yàn)中都表現(xiàn)出積極的療效，分析人士估計(jì)，如果這些適用范圍都能被納入，Enhertu將成為一款價(jià)值120億美元的產(chǎn)品。

此外，該公司的SGLT2抑制劑Farxiga在今年5月獲得FDA批準(zhǔn)，這是首款在非2型糖尿病患者中獲批這一適應(yīng)癥的SGLT2抑制劑。AZ表示，2020年將是該集團(tuán)的又一個(gè)過(guò)渡年，公司將繼續(xù)在研發(fā)方面投入資金，并向血液學(xué)和腎臟疾病等新的治療領(lǐng)域擴(kuò)張。同時(shí)，該公司已開(kāi)始測(cè)試其血癌藥物Calquence在 COVID-19中的作用，并與牛津大學(xué)合作研制相關(guān)疫苗。

十、葛蘭素史克

研發(fā)投入：56.2億美元（對(duì)比2018年增加15%）

2019年總收入：415.5億美元

研發(fā)投入占銷(xiāo)售額比重：13.5%

葛蘭素史克（GSK）2019年的研發(fā)投入增長(zhǎng)速度在研發(fā)投入最多的10大藥企中名列前茅，成為今年上升幅度最大的公司之一。

去年，GSK獲得了3項(xiàng)新藥批準(zhǔn)，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交了8份新藥申請(qǐng)，報(bào)告了6種藥物的關(guān)鍵研究中的積極數(shù)據(jù)，將4種新療法推進(jìn)到關(guān)鍵研究中，同時(shí)以51億美元收購(gòu)了癌癥藥物公司Tesaro，擴(kuò)增了其腫瘤產(chǎn)品管線，并與輝瑞合并了消費(fèi)者健康業(yè)務(wù)，使得自身能專(zhuān)注于創(chuàng)新藥物研發(fā)。

GSK正在向腫瘤學(xué)領(lǐng)域轉(zhuǎn)型，其PARP抑制劑Zejula今年4月獲得FDA批準(zhǔn)，作為一線維持療法，治療晚期卵巢癌患者；靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥物belantamab mafodotin已經(jīng)在去年遞交上市申請(qǐng)，治療經(jīng)治多發(fā)性骨髓瘤患者；同時(shí)，其PD-1抑制劑dostarlimab也已經(jīng)遞交上市申請(qǐng)，治療攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷的復(fù)發(fā)/晚期子宮內(nèi)膜癌患者。此外，GSK預(yù)計(jì)其長(zhǎng)效艾滋病聯(lián)合藥物利匹韋林和卡博特韋，以及治療慢性腎病患者腎性貧血的daprodustat將在今年獲批。新冠病毒研究方面，GSK主要通過(guò)與賽諾菲等公司合作參與對(duì)COVID-19的研究。