安全有效的新冠病毒疫苗是防護世界人民受到新冠病毒感染，恢復正常生活的關鍵之一。根據世界衛生組織的統計，世界上有超過120個新冠病毒疫苗研發項目正在進行中。近幾周來，多個已經進入臨床期的疫苗研發項目也陸續公布了初步人體試驗，以及候選疫苗在動物模型中的實驗數據。這些數據讓我們看到了希望，也帶來了一些隱憂。目前開發速度較快的新冠疫苗包括多種技術平臺，它們中有傳統的滅活病毒、非復制型腺病毒技術平臺，也有基于mRNA和DNA的創新技術平臺。今天的這篇文章里，藥明康德內容團隊將對目前開發進度較快的新冠疫苗項目的最新進展進行盤點。
基于非復制型腺病毒的新冠疫苗
目前，兩款基于非復制型腺病毒載體的新冠病毒候選疫苗已經進入2期臨床試驗階段。它們是康希諾生物公司開發的Ad5-nCoV，和牛津大學/阿斯利康聯合開發的ChAdOx1-S。非復制型腺病毒技術平臺使用腺病毒載體表達新冠疫苗表面的抗原，這種疫苗技術已經在多種疫苗中得到成功使用。康希諾公司基于這一技術平臺開發的埃博拉病毒已經在中國獲批上市。牛津大學基于這一技術開發過針對MERS，流感，寨卡病毒，腦膜炎等的疫苗。這一技術的成熟性也是讓研究機構能夠迅速擴大臨床試驗規模的原因之一，例如牛津大學的1期臨床試驗招募了超過1000名志愿者。因為它的安全性已經在以前的眾多臨床試驗中得到過驗證。
這兩款疫苗也是目前處于臨床開發階段的項目中，只計劃讓志愿者接受一次疫苗接種的候選疫苗。這一方面反映了疫苗能夠在一次接種后就可能激發足夠的免疫應答，另一方面也讓疫苗接種過程更為便利。世界衛生組織日前發布的新冠病毒疫苗產品特征報告中，也將只需一次接種列為理想疫苗的標準之一。
康希諾生物近日在《柳葉刀》上發布了，試驗結果表明Ad5-nCoV表現出良好的安全性，并且能夠迅速激發人體的抗體和細胞免疫應答。然而，研究也同時發現在參與試驗的志愿者中，有一半左右的志愿者體內已經存在了針對腺病毒載體的中和抗體。這些中和抗體的存在可能削弱新冠疫苗的效力。這是基于腺病毒技術平臺的兩款新冠疫苗都需要觀察和解決的問題。
牛津大學ChAdOx1-S疫苗在恒河猴中的臨床前結果日前在預印本上發布。實驗結果表明，這款候選疫苗能夠在動物體內激發抗體免疫應答，并且保護受到病毒挑戰的動物不產生新冠肺炎癥狀。然而，對動物上呼吸道中的新冠病毒水平檢測顯示，接種疫苗的動物的新冠病毒水平與對照相比并沒有減少。這一結果意味著接種疫苗的動物仍然可能傳播新冠病毒。這一現象是否會在人體試驗中重復值得關注。牛津大學表示將于近日公布1期臨床試驗的初步數據。
藥明康德內容團隊制圖
基于mRNA的新冠疫苗
日前，Moderna公司宣布了該公司開發的mRNA疫苗在1期臨床試驗中的初步結果。在接種兩劑候選疫苗mRNA-1273的志愿者中，所有志愿者都產生了與新冠病毒相結合的抗體。在能夠接受評估的8名志愿者中，所有志愿者都產生了與康復者血清中水平相當的中和抗體。不過由于康復者血清中的中和抗體水平范圍非常廣泛，而Moderna并沒有公布抗體滴度的數值。目前并不知道mRNA-1273激發的抗體水平。
另一項處于臨床開發階段的mRNA疫苗是BioNTech和輝瑞，以及復星醫藥聯合開發的mRNA疫苗。它在德國和美國已經開始1/2期臨床試驗，在中國也已經獲得批準展開臨床試驗。這一研發項目的獨特之處在于它將同時檢驗4款不同的mRNA疫苗的功效。這4款mRNA疫苗有的編碼整個刺突蛋白，有的編碼刺突蛋白中與受體結合的受體結合域（RBD），有的使用了自我擴增RNA等創新技術。BioNTech表示，將在6月舉行的AACR線上會議上匯報這一臨床試驗的初步結果。
滅活病毒新冠疫苗
滅活病毒是歷史悠久的疫苗開發方式。它通過將經過處理殺死的新冠病毒注入人體，激發人體的免疫反應。它的優勢在于制作方式久經考驗，但是可能需要進行多次疫苗接種才能產生足夠的免疫應答。在進入臨床試驗階段的疫苗開發項目中，有多項由中國公司開發的滅活病毒新冠疫苗項目。其中，由科興公司開發的CoronaVac疫苗已經公布了在恒河猴動物實驗中的數據。在《科學》雜志上發表的研究表明，在接受過3劑疫苗注射后，恒河猴在接受病毒挑戰時受到保護。與對照組相比，接受疫苗注射的猴子肺部病理變化顯著縮小。在高劑量組里，4只恒河猴在感染7天后，咽喉、肛門和肺部沒有檢測出病毒。
基于DNA技術的新冠疫苗
Inovio Pharmaceuticals公司的INO-4800是一款編碼新冠病毒刺突蛋白的DNA疫苗。上周，這一疫苗在體外和小鼠模型中的臨床前研究結果在Nature Communications上發布。實驗結果表明，INO-4800能夠在小鼠模型中激發抗體和T細胞免疫應答。目前，INO-4800的1/2期臨床試驗已經完成對志愿者的第一輪疫苗接種。Inovio預計在今年6月公布這一疫苗的初步安全性和免疫原性臨床結果。
上周哈佛大學醫學院學者領導的綜合團隊在恒河猴模型中檢驗了另一款表達刺突蛋白的DNA疫苗的保護作用。研究表明，接種一次DNA疫苗，能夠將受到病毒挑戰的恒河猴鼻拭子樣本中的新冠病毒水平降低超過5000倍。不過研究人員在論文中同時表示，實驗結果表明mRNA病毒并不能達到“消除性免疫”（sterilizing immunity）的標準，它的作用是能夠在受到病毒感染時更為迅速地激發免疫反應，限制病毒的增殖和癥狀的出現。
重組蛋白新冠疫苗
今日，Novavax公司宣布，該公司的重組蛋白新冠病毒候選疫苗NVX-CoV2373在1/2期臨床試驗中完成第一名患者的疫苗接種。這款疫苗中的抗原是新冠病毒刺突蛋白中的抗原。這項在澳大利亞進行的1/2期臨床試驗計劃注冊大約130名健康支援者，他們將接受劑量為5微克或25微克的疫苗接種（2次）。研究人員同時將評估同時接受Matrix-M佐劑注射和不接受佐劑注射的效果。這一試驗預計在今年7月獲得初步結果。
道阻且長,行則將至
從目前公布的動物試驗數據和初步臨床數據來看，開發中的新冠病毒疫苗都表現出了良好的安全性。同時它們在動物實驗和人體臨床試驗中都表現出了激發抗體免疫應答的能力。然而，激發的免疫應答能否提供足夠的保護作用，目前仍然有待確認。
在談及保護作用時，疫苗保護作用的“金標準”的達到消除性免疫。這意味著在人們接受疫苗接種之后，不再會受到病毒感染，也不會傳播病毒。歷史上的天花病毒疫苗，小兒麻痹癥病毒疫苗等疫苗都能夠達到這一標準。然而，針對冠狀病毒我們尚未開發出過一款達到這一標準的上市疫苗。目前的動物實驗和臨床試驗結果顯示候選新冠疫苗可能為動物提供保護，但是保護程度如何，仍然需要進一步的研究。
即使新冠病毒疫苗不能達到消除性免疫的標準，如果它們能夠緩解疾病的嚴重性，減少重癥患者的數目，無疑仍然將對維護人們的健康和減輕醫療系統的壓力產生極大的作用。目前使用的流感疫苗就是一個例子。
隨著越來越多的疫苗開發項目進入2/3期臨床開發階段，如何能夠充分利用資源，檢測更多的候選疫苗將成為疫苗開發需要解決的重要問題之一。日前，英國牛津大學負責ChAdOx1-S開發的科學家表示，由于英國人口中新冠病毒傳播水平的不斷下降，ChAdOx1-S的2/3期臨床開發項目有可能無法收集到足夠的數據來回答疫苗是否有效的問題。這也是世界衛生組織設計疫苗臨床試驗的主方案希望解決的問題。
在清醒地認識到開發一款安全有效的疫苗跨越的多重障礙同時，我們也應該看到生物醫藥領域對疫苗開發的熱情，除了本文描述的疫苗之外，世界衛生組織統計中還有100多項疫苗研發項目處于臨床開發階段。其中不乏賽諾菲/葛蘭素史克，楊森公司等大型醫藥公司的研發項目。我們期待在社會各方的支持下，其中多項研發項目能夠最終獲得突破，為世界人民帶來戰勝新冠病毒的新武器。
參考資料：
[1] Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines. Retrieved May 25, 2020, from //www.who.int/who-documents-detail/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
[2] Making sense of the deluge of early COVID-19 vaccine data. Retrieved May 25, 2020, from //www.biocentury.com/article/305272
[3] The world needs Covid-19 vaccines. It may also be overestimating their power. Retrieved May 25, 2020, from //www.statnews.com/2020/05/22/the-world-needs-covid-19-vaccines-it-may-also-be-overestimating-their-power/
[4] Novavax Initiates Phase 1/2 Clinical Trial of COVID-19 Vaccine. Retrieved May 25, 2020, from //ir.novavax.com/news-releases/news-release-details/novavax-initiates-phase-12-clinical-trial-covid-19-vaccine
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