惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。據(jù)《JAMA Oncology》發(fā)布的最新全球癌癥地圖顯示，2017年，全球新發(fā)癌癥病例2450萬(wàn)，癌癥死亡病例960萬(wàn)。根據(jù)我國(guó)國(guó)家癌癥中心最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%，且近十幾年來(lái)惡性腫瘤的發(fā)病死亡均呈持續(xù)上升態(tài)勢(shì)，防控形勢(shì)嚴(yán)峻。近日，諾華、輝瑞和默克三大制藥公司的風(fēng)險(xiǎn)投資部門(mén)共同為瑞士的一家名為FoRx Therapeutics的癌癥初創(chuàng)公司投資1100萬(wàn)美元種子資金。該公司由合成生物學(xué)先驅(qū)Thanos Halazonetis創(chuàng)辦，目的是為了開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤更好的治療手法。

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2007~2017年全球年平均癌癥年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率

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一、日益增長(zhǎng)的腫瘤治療市場(chǎng)

惡性腫瘤是一類(lèi)嚴(yán)重的疾病，已經(jīng)成為人類(lèi)最主要致死因素。由于惡性腫瘤的發(fā)生與年齡增長(zhǎng)具有相關(guān)性，因此隨著社會(huì)呈現(xiàn)人口老齡化的趨勢(shì)，腫瘤的患者數(shù)量也在逐漸增長(zhǎng)。與腫瘤患者增長(zhǎng)對(duì)應(yīng)的是逐漸增長(zhǎng)的腫瘤治療市場(chǎng)與抗腫瘤藥物市場(chǎng)，2019年全球藥品銷(xiāo)售額排名前十的藥物中和腫瘤治療相關(guān)的有五種，特別是PD-1單抗Keytruda銷(xiāo)量達(dá)到了110億美元，年增長(zhǎng)率更是超過(guò)了50%。

然而目前腫瘤的治療方法并不足以應(yīng)對(duì)所有惡性腫瘤，仍然有繼續(xù)開(kāi)發(fā)新療法的必要性。例如PD-1治療中，需要對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以分析是否適用于PD-1的干預(yù)治療。事實(shí)上，即使作為最重要的靶點(diǎn)之一，也僅有不到一半的患者適合接受PD-1治療，其余患者對(duì)于此類(lèi)療法并不敏感。即使是能夠接受PD-1治療的患者，也存在嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)反應(yīng)、療法逐漸失效等嚴(yán)重問(wèn)題。為進(jìn)一步提高惡性腫瘤治療效果，提高患者的存活率，越來(lái)越多的癌癥療法被開(kāi)發(fā)出來(lái)。

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二、DNA復(fù)制與復(fù)制應(yīng)激

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DNA復(fù)制

DNA是中心法則的核心，除部分病毒外，DNA是大部分生物最主要的遺傳物質(zhì)。在細(xì)胞復(fù)制時(shí)，DNA會(huì)在多種酶的作用下發(fā)生解旋、配對(duì)，最終完成DNA的復(fù)制過(guò)程。DNA的復(fù)制過(guò)程存在錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)，例如堿基錯(cuò)配、其他化學(xué)分子干擾反應(yīng)等都會(huì)導(dǎo)致DNA存在錯(cuò)誤。而體內(nèi)存在多種酶和蛋白復(fù)合體具有修復(fù)DNA的能力，因此可以降低錯(cuò)誤幾率，但是仍然有極低的概率使得錯(cuò)誤傳遞下去，這其中有一些突變就造成了細(xì)胞的癌變。

復(fù)制叉與復(fù)制應(yīng)激

當(dāng)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生又不能及時(shí)被免疫系統(tǒng)及時(shí)清除時(shí)，就可能產(chǎn)生越來(lái)越多的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生腫瘤組織。在這一過(guò)程中，復(fù)制應(yīng)激（replication stress）被認(rèn)為起到了重要的作用。DNA復(fù)制過(guò)程中依賴(lài)于復(fù)制叉的Y型結(jié)構(gòu)，如果復(fù)制叉在一定條件下發(fā)生拖延和崩潰，則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的DNA損傷和未成熟有絲分裂的信號(hào)通路激活，這一不正常過(guò)程被稱(chēng)為復(fù)制應(yīng)激。復(fù)制應(yīng)激是基因組不穩(wěn)定的來(lái)源之一，也是癌變前細(xì)胞和癌變細(xì)胞的重要標(biāo)志。

研究也發(fā)現(xiàn)，癌基因能夠通過(guò)干擾細(xì)胞周期來(lái)誘導(dǎo)DNA復(fù)制應(yīng)激。具體來(lái)說(shuō)，癌基因刺激細(xì)胞過(guò)早進(jìn)入DNA合成期，導(dǎo)致在正常細(xì)胞中被沉默的特定DNA復(fù)制位點(diǎn)在癌細(xì)胞中未能被沉默，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的發(fā)生進(jìn)展。

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三、復(fù)制應(yīng)激與藥物研發(fā)

DNA復(fù)制與細(xì)胞命運(yùn)選擇

由于復(fù)制應(yīng)激在腫瘤細(xì)胞中的廣泛存在，因此針對(duì)復(fù)制應(yīng)激開(kāi)發(fā)腫瘤治療方法具有可能性。目前認(rèn)為這一過(guò)程有三個(gè)位置可以作為治療靶點(diǎn)，第一是提高復(fù)制叉的穩(wěn)定性，進(jìn)而減少?gòu)?fù)制叉的崩潰；第二是組織癌細(xì)胞修復(fù)DNA，進(jìn)而能夠反復(fù)進(jìn)入分裂循環(huán)；第三是在復(fù)制叉發(fā)生崩潰后，阻止早期有絲分裂的發(fā)生，使得腫瘤細(xì)胞死亡而不是繼續(xù)分裂。在這過(guò)程中有多個(gè)基因參與，因此可能可以使用相關(guān)分子進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而完成腫瘤治療。目前雖然有各種研究，但是尚無(wú)直接靶向復(fù)制應(yīng)激的藥物上市，僅有部分藥物進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)。

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相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展

目前認(rèn)為WEE1和CHK1與復(fù)制應(yīng)激相關(guān)性比較高，因此相關(guān)抑制劑的研發(fā)也在進(jìn)行中。WEE1抑制劑如AZD-1775（也稱(chēng)為MK-1775），該小分子由阿斯利康研發(fā)，在臨床實(shí)驗(yàn)上展現(xiàn)出了一定的療效，特別是在與其他已有藥物合用時(shí)具有良好的效果。而CHK1抑制劑的研發(fā)則更為曲折，Chk1抑制劑早在十多年前就已有臨床試驗(yàn)進(jìn)行，但是多個(gè)品種均出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)進(jìn)而終止開(kāi)發(fā)。主要原因是Chk1抑制劑具有廣泛的藥理作用，但是第一代藥物可能由于選擇性不足，進(jìn)而有大量分子脫靶，產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒性導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。隨著新藥開(kāi)發(fā)技術(shù)的進(jìn)步，有望對(duì)該靶點(diǎn)進(jìn)行更為深入的研究，獲得更好、選擇性更高的分子，進(jìn)而提高治療效果。

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四、FoRx Therapeutics治療策略與優(yōu)勢(shì)

FoRx策略

FoRx Therapeutics認(rèn)為，正常復(fù)制和復(fù)制應(yīng)激的組合是問(wèn)題所在，而單一的出現(xiàn)均不會(huì)導(dǎo)致發(fā)病。癌基因誘導(dǎo)的DNA復(fù)制應(yīng)激是癌細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志，它使癌細(xì)胞依賴(lài)于DNA復(fù)制叉的修復(fù)途徑。FoRx療法正在開(kāi)發(fā)這些修復(fù)途徑的小化學(xué)抑制劑，以專(zhuān)門(mén)針對(duì)癌細(xì)胞，同時(shí)保留正常細(xì)胞。

靶向癌細(xì)胞DNA修復(fù)

該治療策略中需要靶向癌細(xì)胞的自我修復(fù)，有研究認(rèn)為RAD51和MRN抑制劑可能具有效果，但是目前針對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)尚無(wú)藥物分子進(jìn)入臨床研究或者上市，具有較好的前景和較高的挑戰(zhàn)性。而相關(guān)小分子需要具有較高的選擇性以區(qū)別腫瘤細(xì)胞和正常體細(xì)胞的修復(fù)過(guò)程。

相比于以往阻止癌細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂過(guò)程策略，該策略理論上能夠直接中斷腫瘤細(xì)胞的復(fù)制循環(huán)，從更源頭的位置“凍結(jié)”腫瘤細(xì)胞，對(duì)于癌干細(xì)胞可能有更好的抑制效果。但是目前尚無(wú)直接藥物分子和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可供分析。該公司另一優(yōu)勢(shì)是Thanos D. Halazonetis的直接參與，作為DNA修復(fù)領(lǐng)域的專(zhuān)家，他對(duì)于相關(guān)靶點(diǎn)和機(jī)制的研究有望加深對(duì)該療法的理解以加速藥物研發(fā)進(jìn)程。

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結(jié)語(yǔ)

在眾多腫瘤致病原因中，復(fù)制應(yīng)激算是研究相對(duì)較晚的機(jī)制。隨著科研的深入，復(fù)制應(yīng)激中復(fù)雜的調(diào)控和與癌癥的重要關(guān)系逐漸被揭示。針對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行藥物研發(fā)，有望獲得較好的治療效果，成為對(duì)現(xiàn)有療法的補(bǔ)充。但是這一過(guò)程涉及的蛋白和靶點(diǎn)眾多，特別是與正常細(xì)胞過(guò)程進(jìn)行區(qū)分具有很大的挑戰(zhàn)性，導(dǎo)致直接針對(duì)復(fù)制應(yīng)激的藥物分子上市困難重重。

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目前尚無(wú)特異性分子上市，僅有數(shù)個(gè)藥物處在臨床實(shí)驗(yàn)中。FoRx Therapeutics作為初創(chuàng)企業(yè)，提出了更進(jìn)一步的治療策略。這一策略在潛在的優(yōu)勢(shì)之外，也有更大的挑戰(zhàn)性，該公司除了較為優(yōu)秀的科研團(tuán)隊(duì)外，還沒(méi)有展現(xiàn)出更進(jìn)一步的藥物研發(fā)能力以及鋪設(shè)相關(guān)管線(xiàn)。對(duì)于充滿(mǎn)挑戰(zhàn)性的未來(lái)，F(xiàn)oRx Therapeutics是展現(xiàn)出強(qiáng)大的戰(zhàn)斗力還是止步于此，我們拭目以待。