隨著新冠肺炎（COVID-19）大流行造成的死亡人數激增，科學家們正竭盡所能地發現新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的生物學特性。5月4日，《Nature》雜志發表了其撰稿人David Cyranoski對冠狀病毒家族的全面介紹，為我們了解SARS-CoV-2及其病理學特征提供了參考。
doi:10.1038/d41586-020-01315-7
1912年，德國獸醫發現一只腹部腫大的貓具有發燒的癥狀，這被認為是首次報道的冠狀病毒導致動物衰弱的例子。1960年，英美研究人員在人體中分離出兩種能引起普通感冒的冠狀結構病毒，在患病動物中鑒定出的病毒也與之相似，具有相同的剛毛結構，表面散布著尖銳的蛋白質突起。由于這些病毒在電子顯微鏡下的形狀類似于日冕，因此被命名為冠狀病毒。
冠狀病毒充滿活力，狗冠狀病毒可以傷害貓，而貓冠狀病毒可以破壞豬的腸道。2003年嚴重急性呼吸道綜合癥（SARS）的爆發表明，冠中病毒也可以感染人并導致死亡。現在，由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行造成的死亡人數激增，科學家們發現，該病毒已經進化出一系列適應性變化，使其比人類迄今為止所遇到的其他冠狀病毒更具致死性。與其近親不同，SARS-CoV-2可以輕易攻擊人體多個部位，肺和呼吸道是主要目標。
但是，關于這種病毒仍有許多未知，包括其確切的致死方式，致死性是否會演變得更強或更弱，以及它能否揭示冠狀病毒家族下一次爆發的信息。
圖片來源：Fabio Buonocore
冠狀病毒家族史
在攻擊人類的病毒中，冠狀病毒體積較大，直徑為125nm，含約3萬個堿基，擁有RNA病毒中最大的基因組，比艾滋病毒和丙型肝炎的基因組大三倍以上，比流感的基因組大兩倍。冠狀病毒也是少數具有基因組校對機制的RNA病毒之一，該機制可以防止病毒積累可能削弱其致病性的突變，這或許可以解釋為什么常用的抗病毒藥物（通過誘導突變來削弱病毒）并不能抑制SARS-CoV-2。雖然冠狀病毒的突變頻率低于其他病毒，但其能將RNA片段與其他冠狀病毒交換，發生較高頻率的重組，而當兩個遠緣冠狀病毒在同一細胞中發生重組時，會產生一種強大的病毒，它能感染新細胞并轉移到其他物種。
病毒核酸重組通常發生在蝙蝠中，蝙蝠攜帶61種已知可感染人類的病毒。在引起普通感冒的四種病毒中，有兩種（OC43和HKU1）來自嚙齒動物，另外兩種（229E和NL63）來自蝙蝠。導致嚴重疾病的三種病毒SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2均來自蝙蝠。目前，SARS-CoV-2的起源仍未明確。研究人員曾發現，SARS-CoV-2與云南山洞中蝙蝠攜帶的一種病毒具有96％的同源性，而二者的受體結合域不同；穿山甲中也檢測到一種冠狀病毒，其受體結合域相似，但與SARS-CoV-2的同源性僅為90%。3月6日及4月21日發表的兩篇論文發現，SARS-CoV-2譜系于140多年前從穿山甲冠狀病毒中分離，隨后在過去40-70年的某個時間，SARS-CoV-2的祖先與蝙蝠中冠狀病毒分離，之后蝙蝠失去了其祖先中存在的有效受體結合結構域。這些結果表明，蝙蝠中冠狀病毒的許多分支以及穿山甲中攜帶與SARS-CoV-2相同受體結合域的冠狀病毒，可能仍具有引起大流行感染疾病的能力。
圖片來源：M. F. Boni et al. Preprint at bioRxiv //doi.org/10.1101/2020.03.30.015008 (2020).
“殺手”們是如何工作的？
已知的人類冠狀病毒可以感染許多細胞類型，但它們都主要引起呼吸道感染。引起普通感冒的四種病毒易侵襲上呼吸道，MERS-CoV和SARS-CoV則更易侵襲肺細胞。而SARS-CoV-2可以非常高效地完成這兩項工作。這也意味著SARS-CoV-2可以將普通感冒冠狀病毒的傳播能力與MERS-CoV和SARS-CoV的致死率混合在一起。這是一種不幸且危險的冠狀病毒株組合。
研究人員發現，在癥狀開始之前，SARS-CoV-2就能將病毒顆粒從喉嚨中釋放到唾液中，而SARS-CoV只有當癥狀全面爆發時才會釋放傳播。與SARS-CoV、MERS-CoV和動物冠狀病毒類似，SARS-CoV-2感染會引發一種過度的免疫反應——細胞因子風暴，可導致多器官衰竭和死亡。這種病毒還會感染腸道、心臟、血液、精子、眼睛，可能還會感染大腦，損害腎臟、肝臟和脾臟，所有血液供應到達的器官或組織都可能被感染。但是目前尚不清楚這些組織損害是由病毒造成的，還是由細胞因子風暴造成的。
無論是感染呼吸道還是肺部，SARS-Cov-2都會利用其突刺蛋白破壞宿主細胞的保護膜。該蛋白的受體結合域與一種名為ACE2的受體結合，后者在全身各器官的動脈和靜脈內膜上都有表達，但在肺泡和小腸內膜上的表達尤為密集。SARS-CoV和SARS-CoV-2都能與ACE2結合，但是SARS-CoV-2與ACE2結合的能力是SARS-CoV的10-20倍。除此之外，SARS-COV-2似乎可以利用宿主體內的弗林蛋白酶來裂解病毒突刺蛋白，這是真核生物中廣泛參與前體蛋白切割的一種內切蛋白酶，能激活SARS-CoV-2突刺蛋白中影響病毒穩定性的位點。研究人員認為，該酶的參與或許可以解釋為什么SARS-CoV-2如此擅長在細胞間轉移以及在人類之間傳播。杜蘭大學的病毒學家Robert Garry估計，SARS-CoV-2侵入肺部的能力是SARS-CoV的100 - 1000倍。
圖片來源：nature doi:10.1038/d41586-020-01315-7
SARS-CoV-2將何去何從？
一些研究人員希望，隨著時間的推移，新冠病毒的致病性會隨著其在人體內發生的一系列變異而減弱。按照這種邏輯，它將變得不那么致命，但也更易傳播。但目前沒有發現其有任何減弱的現象。
世界衛生組織SARS研究和流行病學部門負責人Klaus Stohr說：“如果新冠病毒可能會給人們提供部分保護的抗體，而這種病毒的校對機制意味著它不會很快變異，那么被感染過的人將會得到一定的保護。”
Stohr認為，SARS-CoV-2會像其他四種比較溫和的人類冠狀病毒一樣持續傳播，但其致死率會逐漸下降。1990年發表在《Epidemiol. Infect》上的一項研究結果也支持該觀點：當人們感染引發普通感冒的冠狀病毒229E時，他們的抗體水平將在兩周后達到峰值，一年后略有上升，盡管這并沒有阻止一年后的感染，但隨后的感染幾乎沒有癥狀，病毒脫落的時間也更短。OC43冠狀病毒也為這次大流行的走向提供了一個模型，它在1890年從老鼠轉移到牛群，最后傳染給了人類，并在當時導致了全球超過100萬人死亡。如今OC43繼續在廣泛傳播，這可能是由于持續接觸該病毒使絕大多數人對其免疫。但目前還不清楚類似的情況是否會發生在SARS-CoV-2上。
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參考資料：
[1] Profile of a killer: the complexbiology powering the coronavirus pandemic.
[2] Accelerated viral dynamics in batcell lines, with implications for zoonotic emergence.
