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C&EN深度報(bào)告：如何看待氯喹/羥氯喹治療COVID-19的研究進(jìn)展？

日期:2020-03-30

隨著美國FDA近期將氯喹指定為治療新型冠狀病毒疾病（COVID-19）患者的“同情用藥”（compassionate use）藥物之一，這款曾用于治療瘧疾的“老藥”受到大眾的廣泛關(guān)注。近日，美國化學(xué)會(huì)（American Chemical Society）旗下C&EN上發(fā)表了一篇文章，全面介紹了氯喹和羥氯喹作為COVID-19的潛在療法在全球的研究進(jìn)展，以及科學(xué)界對(duì)該藥物潛在療效的廣泛討論。

氯喹（chloroquine）是一款免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療瘧疾和一些免疫性疾病。羥氯喹（hydroxychloroquine）是經(jīng)化學(xué)修飾后的氯喹衍生物，作用機(jī)制與氯喹相似，被認(rèn)為毒性較小，被更廣泛地使用。它們均為治療和預(yù)防瘧疾的“老藥”。
過去十年，氯喹和羥氯喹作為一種潛在的新興病原體抗病毒藥物，反復(fù)出現(xiàn)在人們的視野中。2004年和2005年的一些體外研究已經(jīng)表明，它們能夠?qū)υ糞ARS冠狀病毒起到抑制作用。自那時(shí)以來，科學(xué)家開展了多項(xiàng)研究，使用氯喹或羥氯喹來預(yù)防或減少小鼠中病毒的感染，包括OC43冠狀病毒、禽流感、埃博拉病毒、寨卡病毒，MERS-CoV（導(dǎo)致中東呼吸綜合征的冠狀病毒）等。但是，他們在人體研究中的進(jìn)展卻不太成功，而且從未被批準(zhǔn)用于治療病毒感染。

圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]

自COVID-19爆發(fā)以來，一些潛在的“老藥”被人們寄予厚望，希望用于抵抗新冠病毒。其中氯喹和羥氯喹作為免疫調(diào)節(jié)劑，也被重點(diǎn)關(guān)注和研究。今年2月和3月發(fā)表的一些研究已經(jīng)表明，它們可以抑制實(shí)驗(yàn)室中生長的猴細(xì)胞中的新冠病毒。
盡管人體試驗(yàn)尚缺乏充分的證據(jù)，但在當(dāng)下全球疫情擴(kuò)大的形式下，美國出現(xiàn)了氯喹藥物需求激增，醫(yī)院報(bào)告藥物短缺的情況。文章指出，盡管這些藥物在特定情況下有引起嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)，但它們價(jià)格便宜且被認(rèn)為是安全的，甚至美國出現(xiàn)了自行服用磷酸氯喹而引發(fā)嚴(yán)重后果的個(gè)案。
氯喹和羥氯喹用于COVID-19的臨床效果到底如何？該文章指出，一項(xiàng)在法國進(jìn)行的小型臨床試驗(yàn)表明，羥氯喹可以幫助患者更快地從病毒感染中康復(fù)。但在中國進(jìn)行的另一項(xiàng)小型研究中，該藥物并未給患者帶來明顯的益處。目前，由世界衛(wèi)生組織（WHO）贊助的一項(xiàng)臨床研究以及其他幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，有望在更嚴(yán)格的測(cè)試中檢驗(yàn)這些藥物。
而針對(duì)當(dāng)前的藥物短缺情況，包括拜耳（Bayer），諾華（Novartis）和梯瓦（Teva）在內(nèi)的多家醫(yī)藥公司已承諾在未來幾個(gè)月內(nèi)捐贈(zèng)這種藥物；邁蘭（Mylan）等公司也宣布將提高產(chǎn)量的計(jì)劃。
小型臨床試驗(yàn)：在希望和失望中徘徊
今年2月，中國科學(xué)院武漢病毒研究所和國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心的研究團(tuán)隊(duì)表明，低微摩爾劑量的氯喹和瑞德西韋（remdesivir）可以有效抑制非洲綠猴腎細(xì)胞（Vero E6 cells）中的新型冠狀病毒，非洲綠猴腎細(xì)胞在病毒學(xué)研究中被經(jīng)常使用。在一項(xiàng)后續(xù)研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)羥氯喹在抑制新冠病毒方面也有效果，盡管效力稍差。另一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，在猴細(xì)胞中，羥氯喹比氯喹更有效。
基于這些研究，中國科學(xué)家很快采取了行動(dòng)。據(jù)悉，在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心列表中已經(jīng)有20多項(xiàng)使用這些藥物治療COVID-19的臨床試驗(yàn)，隨著該病毒在中國逐漸消退，其中一部分試驗(yàn)計(jì)劃已被取消。但在英國，法國，挪威，西班牙，泰國和美國等國家和地區(qū)，氯喹和羥基氯喹用于治療COVID-19的研究已經(jīng)計(jì)劃或即將開始。
3月20日，來自法國IHU Méditerranée感染中心的Didier Raoult團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)小型研究報(bào)告指出，羥氯喹和阿奇霉素對(duì)于治療COVID-2019病人有顯著療效。該研究入組36名COVID-19患者，其中14名接受羥氯喹單藥治療；6名接受羥氯喹+阿奇霉素聯(lián)合治療；16名為對(duì)照組。研究結(jié)果顯示，使用羥氯喹+阿奇霉素聯(lián)合治療的6名患者在六天內(nèi)全部（100%）病毒性治愈；接受羥氯喹單藥治療的患者病毒性治愈率為57.1%，而對(duì)照組僅為12.5%。正是這項(xiàng)研究，被引用認(rèn)為羥氯喹和阿奇霉素“有機(jī)會(huì)成為醫(yī)學(xué)史上最大的改變游戲規(guī)則者之一”。
但科學(xué)家們很快提出了一些需要注意的地方。首先，這項(xiàng)研究規(guī)模較小且是開放標(biāo)簽試驗(yàn)，這意味著醫(yī)生知道誰在服用藥物。而且，臨床醫(yī)生只取鼻咽拭子檢測(cè)病毒，這意味著病毒仍可能在肺部或身體其他部位存在。此外，有六名接受羥氯喹治療的人沒有繼續(xù)留在研究中：1人在三天后離開醫(yī)院，1人因惡心而停止服藥，還有3名患者被轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護(hù)室，其中1人死亡。
而在上海進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)普通COVID-19患者的小型研究初步結(jié)果顯示，經(jīng)7天標(biāo)準(zhǔn)治療加硫酸羥氯喹治療后，15名COVID-19患者中有14名沒有病毒，而對(duì)照組中僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的15人中，有13名無病毒。研究小組得出結(jié)論，無論是否使用羥氯喹，普通COVID-19患者的預(yù)后都良好。
“這些潛在矛盾的結(jié)果，反映了非盲性、小樣本臨床研究，使用有限數(shù)據(jù)開發(fā)的方案的局限性，”非營利性研發(fā)公司SRI International的研究人員Peter Madrid博士提醒道：“為什么要使用隨機(jī)、雙盲，和具有統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)的臨床試驗(yàn)對(duì)藥物進(jìn)行臨床測(cè)試，這是有原因的。小型的、可能存在偏見的研究結(jié)果很容易引發(fā)大眾的興奮，然后被愚弄。”
也有科學(xué)家對(duì)這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)持樂觀態(tài)度。羅馬圣心天主教大學(xué)（Catholic University of the Sacred Heart in Rome）傳染病科學(xué)家Roberto Cauda說：“兩項(xiàng)研究之間存在的顯著差異，可以解釋不同的結(jié)果?！?他指出，在中國開展的這項(xiàng)研究為患者每天服用400 mg羥氯喹，為期5天；而在法國開展的這項(xiàng)研究為患者每天服用600 mg羥氯喹，為期10天。他還補(bǔ)充表示，在法國的研究中添加阿奇霉素可能預(yù)防了其他呼吸道感染，并且這兩種藥物可能產(chǎn)生了協(xié)同作用。
意大利國立衛(wèi)生研究院（Italian National Institute of Health）的病毒學(xué)家Andrea Savarino同意劑量上的差異很重要。他說：“盡管兩項(xiàng)研究都有其自身的局限性和非常有限的統(tǒng)計(jì)能力，但目前，我們沒有理由不信任任何一項(xiàng)報(bào)告的初步結(jié)果。”
在美國，該藥物的多項(xiàng)研究正在計(jì)劃或進(jìn)行中。據(jù)文章報(bào)道，美國紐約州已獲得1萬劑量的Zithromax（輝瑞公司的阿奇霉素），7萬劑量的羥氯喹和75萬劑量的氯喹。這些藥物的臨床試驗(yàn)于近期開始。目前，WHO正在贊助一項(xiàng)名為SOLIDARITY的大型國際臨床試驗(yàn)，以研究六種可以迅速用于治療COVID-19患者的藥物，其中包括氯喹和羥氯喹。
文章指出，目前這些潛在治療藥物的需求猛增，供不應(yīng)求。一家與醫(yī)院合作的公司Vizient于3月24日表示，之前一周氯喹和羥氯喹的訂貨量分別增加了6800％和2200％，但這些訂單大部分無法執(zhí)行。一些醫(yī)藥公司希望幫助解決這些問題。Rising Pharmaceuticals表示將在3月和4月捐贈(zèng)100萬片硫酸羥氯喹片劑。拜耳公司宣布將向美國捐贈(zèng)300萬片氯喹磷酸酯藥物Resochin。Teva公司表示將在一個(gè)月內(nèi)向美國醫(yī)院捐贈(zèng)超過一千萬片硫酸羥氯喹片劑。諾華公司更是承諾在5月底前捐贈(zèng)多達(dá)1.3億片羥氯喹硫酸鹽片劑，其中包括其現(xiàn)有的5000萬片片劑。
與此同時(shí)，還有一些公司正在增加這些化合物的生產(chǎn)。如Amneal Pharmaceuticals預(yù)計(jì)到4月中旬將生產(chǎn)2000萬片硫酸羥氯喹片劑。邁蘭公司表示，將在其西弗吉尼亞州的工廠重新開始生產(chǎn)羥氯喹硫酸片，預(yù)計(jì)將生產(chǎn)超過5000萬片。
文章稱，藥物短缺還使一些患有紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫疾病的患者感到擔(dān)憂，他們有時(shí)會(huì)依賴羥氯喹。然而該藥不見得是治療COVID-19的優(yōu)先治療方法。擁有羥氯喹產(chǎn)品的賽諾菲（Sanofi）公司警告表示，只有當(dāng)患者對(duì)其他副作用較輕的藥物反應(yīng)不好時(shí)才服用。根據(jù)賽諾菲產(chǎn)品Plaquenil的處方警示，該藥物通常會(huì)引起頭痛，腹痛，視力模糊，腹瀉，頭痛，惡心，嘔吐和食欲不振等，它還可能在某些人中引起低血糖癥和嚴(yán)重的心臟病，包括心肌病，心律不齊和死亡。
“必須避免用藥過量，”Charité-Berlin醫(yī)學(xué)院的Thomas D?rner醫(yī)生說。他研究了羥氯喹在免疫性疾病患者中的作用。他指出，為了保護(hù)那些依賴羥氯喹的免疫和風(fēng)濕性疾病患者，“應(yīng)嚴(yán)格避免不加控制地使用這些藥物（治療COVID-19患者）。”
在廣泛使用氯喹治療冠狀病毒感染的過程中，年齡和并發(fā)癥“可能確實(shí)是一個(gè)限制因素”，傳染病科學(xué)家Roberto Cauda表示。由于來自COVID-19患者的藥物臨床研究數(shù)據(jù)很少，因此“在所有治療配方中使用氯喹，必須保持最大的謹(jǐn)慎”，直到WHO的試驗(yàn)和其他數(shù)據(jù)提供“更可靠的結(jié)果”。
待解：氯喹治療病毒感染的科學(xué)機(jī)理是什么？
盡管存在多種可能性，但目前尚不清楚為什么氯喹和羥氯喹能治療病毒感染。D?rner表示，這種藥物可能“防止免疫系統(tǒng)過度激活，因此可以更有效地清除病毒?！?/span>
另有科學(xué)家指出，對(duì)原始SARS病毒的研究表明，氯喹會(huì)改變糖基化，這是一種用獨(dú)特糖鏈修飾蛋白質(zhì)的過程。該病毒用于與細(xì)胞結(jié)合并侵入細(xì)胞的刺突蛋白會(huì)被糖基化，因此干擾這一過程可能會(huì)阻止新產(chǎn)生的病毒感染其他細(xì)胞。
還有一種較流行的解釋是，這些分子是弱堿，這意味著它們可以提高通常呈酸性的內(nèi)體（endosome）的pH值。在SRI International研究了氯喹和埃博拉病毒的Madrid博士表示，氯喹在內(nèi)體中積累，可以防止囊泡破裂并有效地“捕獲”病毒。

圖片來源：藥明康德版權(quán)圖片

還有一些來自學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)的其他有關(guān)氯喹相關(guān)性的證據(jù)，他們?cè)谒阉骺梢灾匦掠糜诘挚共《镜默F(xiàn)有藥物時(shí)，突然發(fā)現(xiàn)了氯喹，但這些研究只是提供了氯喹起作用的可能機(jī)制。例如，加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的一大批研究人員研究了冠狀病毒蛋白與人蛋白之間的數(shù)百種可能的相互作用，并尋找已知的靶向這些人蛋白的藥物。其中發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒蛋白Nsp6與Sigma 1受體相互作用，而后者是氯喹的靶標(biāo)。但研究小組指出，受體結(jié)合了許多非極性陽離子藥物，并且沒有證明Sigma 1與該藥物的功效有關(guān)。
一家開發(fā)癌癥療法的公司Moleculin Biotech表示，該公司將測(cè)試一些已知的靶向糖酵解和糖基化的實(shí)驗(yàn)化合物，來檢驗(yàn)它們是否能抑制冠狀病毒。另一家開發(fā)干眼病藥物的公司Aldeyra Therapeutics表示，他們將篩選其活性醛類抑制劑庫，其中包括與氯喹結(jié)構(gòu)相似的分子，作為COVID-19的潛在療法來開發(fā)。
“顯然，這些藥物具有廣譜的體外活性，但這尚未轉(zhuǎn)化為任何類型的被批準(zhǔn)的抗病毒治療用途，” 來自SRI International公司的Madrid博士表示：“我不會(huì)把它們排除在外，尤其是考慮到目前還沒有任何有效的治療方法，但我們需要認(rèn)真謹(jǐn)慎的試驗(yàn)并收集數(shù)據(jù)。”

資料來源;[1] Coronavirus puts spotlight on chloroquine, but many questions remain. by Ryan Cross?MARCH 26, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 12 from?//cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/Coronavirus-puts-spotlight-chloroquine-questions/98/i12?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+cen_latestnews+%28Chemical+%26+Engineering+News%3A+Latest+News%29&from=singlemessage&isappinstalled=0[2]2020 Int. J. Antimicrob. Agents, DOI: j.ijantimicag.2020.105949[3]陳軍，劉丹萍，劉莉，劉萍，徐慶年，夏露，凌云，黃丹，宋樹麗，張丹丹，錢志平，李濤，沈銀忠，盧洪洲．硫酸羥氯喹治療普通型 2019 冠狀病毒病（COVID-19）患者初步研究．浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版).
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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