一、背景介紹
2009年，為了在保證醫(yī)療器械技術(shù)安全有效性的同時促進創(chuàng)新，以確保美國在醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)上占據(jù)領(lǐng)導(dǎo)位置，F(xiàn)DA開啟了一系列的改革計劃。鑒于中心目前正處于改革創(chuàng)新的重要進程中，本文將針對FDA的這一次改革計劃以及具體的改革行動做具體介紹，為我們的改革創(chuàng)新提供更多的思路、方向和研究方法。

FDA于2009年啟動的改革行動主要針對其最常用最普遍的上市前通告流程——510(k)。截至2009年，510(k)流程已經(jīng)有30年的歷史，CDRH（Center for Devices and Radiological Health，器械和輻射健康中心）通過510(k)流程上市的器械每年約有3000個，支持了美國強勁的醫(yī)療器械行業(yè)，并為低風(fēng)險產(chǎn)品審評提供了捷徑。但是在接近2009年的一段時間中，醫(yī)療器械行業(yè)、健康行業(yè)從業(yè)者、消費者、專家等多方面均反饋了對510(k)流程的一些擔(dān)憂。如醫(yī)療器械行業(yè)反饋510(k)的不可預(yù)測性、不一致性和不透明性。不可預(yù)測的法規(guī)環(huán)境會降低對該行業(yè)的投資并阻礙創(chuàng)新，進而使企業(yè)流向國外。還有消費者、醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)和第三方付費者反饋，510(k)程序不足以確保通過該程序批準的器械安全有效性，也提供不了充分的關(guān)于安全有效性的信息以使相關(guān)人員做出合理的決定。FDA自己的臨床專家和科學(xué)家也抱怨當(dāng)時的510(k)程序不足以承載日益復(fù)雜的醫(yī)療器械審評。

為了解決這些擔(dān)憂，CDRH成立了兩個工作組，一個工作組主要負責(zé)重新審核510(k)流程并作出改善建議，另一個工作組主要負責(zé)審核CDRH如何更科學(xué)地作出決策，并使決策更具有可預(yù)測性。在CDRH做出最終改革方案前，每個工作組分別發(fā)布了前期調(diào)研報告：《510(k)工作組前期調(diào)研報告以及建議》《法規(guī)決策中科學(xué)的運用工作組前期調(diào)研報告以及建議》。本文主要針對510(k)工作組前期調(diào)研報告內(nèi)容進行詳述。

CDRH所有改革任務(wù)都圍繞著兩個主要使命：一是通過高質(zhì)量的審評流程，在常規(guī)控制手段下，確保上市醫(yī)療器械的安全有效性；二是扶植創(chuàng)新。強有力的上市前審評是CDRH醫(yī)療器械監(jiān)管的必備元素，CDRH的上市后監(jiān)管盡管非常有價值，但存在局限性，不足以替代高質(zhì)量的上市前審評。同時為了扶植創(chuàng)新，上市前審評流程必須合理且可預(yù)測。根據(jù)這兩個核心使命，工作組首先定義了高效高質(zhì)量的510(k)流程必須具備的三個要素：

1.審評標準。510(k)決定必須落地于合理的、定義明確的以及解讀一致性的審評標準。

2.基于充分信息的決策。510(k)必須支持基于充分信息的決策。通過促進收集充分的信息以允許可靠的批準結(jié)果以及通過提供可操作性的基礎(chǔ)設(shè)施和工具使FDA能夠通過知識共享和知識開發(fā)最大化利用這些信息。

3.持續(xù)的質(zhì)量保證。在保證最大可行性的同時，必須有合適的系統(tǒng)和衡量措施以保證在所有510(k)項目中具有高質(zhì)量性、一致性和可預(yù)測性。

二、510（K）工作組前期調(diào)研報告以及建議
（一）工作組工作方式

510(k)工作組由橫跨CDRH各個部門的代表人員組成，包含了10個子工作組。每個子工作組在510(k)架構(gòu)范圍中各自負責(zé)不同的重點。每個子工作組由不同等級的CDRH員工組成，具體任務(wù)分工如圖1：

除了工作組參與員工，其他CDRH員工還可通過工作組舉辦的全部員工會議、郵件和中心內(nèi)部網(wǎng)站反饋意見。除了內(nèi)部員工，工作組還舉辦了外部會議和通過網(wǎng)站收集公眾意見。同時工作組通過各種途徑收集中心內(nèi)部數(shù)據(jù)，并對收集到的意見、數(shù)據(jù)等進行綜合分析。這些信息包含以下內(nèi)容：

1.審評員調(diào)查表

為了評估CDRH審評員對510(k)法規(guī)、指導(dǎo)原則和審評實踐理解與解讀的一致性，工作組對上市前審評員和項目管理人進行了問卷調(diào)查。該調(diào)查問卷包含了在一系列關(guān)心的領(lǐng)域，審評員和項目管理人相關(guān)知識領(lǐng)域的20個問題，橫跨10個子工作組的研究主題。

2.CDRH數(shù)據(jù)庫

CDRH數(shù)據(jù)庫包含了約每年4000個510(k)遞交記錄，同時收集了上市后信息如不良事件、調(diào)查結(jié)果和召回信息。工作組合并了上市前和上市后數(shù)據(jù)進行綜合分析，以確認是否有明顯的趨勢和相關(guān)性。這是CDRH首次進行如此大規(guī)模的數(shù)據(jù)分析。工作組提取了自2005年1月1日至2009年12月31日共18332個樣本，包含了100多個可測量的510(k)特征，如遞交種類和相關(guān)的遞交信息，分析變量之間的關(guān)系和不同的結(jié)果（如審評決定和不良事件）。在一些案例中，提取的數(shù)據(jù)用于獲得一些感興趣的信息，如審評員的審評年限或者某一類產(chǎn)品自首個同品種上市到最新的產(chǎn)品上市的時間。

（二）發(fā)現(xiàn)和建議

工作組圍繞著高效510(k)流程必備的三個條件，通過以上工作方式針對每個條件最終梳理了一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和相應(yīng)的建議。

1.審評標準

針對審評標準這一條件，工作組采用調(diào)查問卷、案例數(shù)據(jù)分析、征求意見和法規(guī)指導(dǎo)原則文件分析等方法梳理了以下幾點問題和建議。

（1）問題一：實質(zhì)性等同相關(guān)用語的不明確性。

建議：CDRH應(yīng)通過指導(dǎo)原則和員工培訓(xùn)以及行業(yè)培訓(xùn)以明確實質(zhì)性等同的涵義。

盡管CDRH 1986指導(dǎo)原則（K86-3）和對實質(zhì)性等同給出法規(guī)定義這兩項舉措都是為了明確510(k)的審評標準，但是與實質(zhì)性等同相關(guān)的關(guān)鍵用語仍然模糊不清。尤其是什么情況下導(dǎo)致醫(yī)療器械具有新的預(yù)期用途（intended use）和什么情況下新的技術(shù)特征引起新的安全有效性問題。隨著時間的推移，510(k)程序被應(yīng)用于更廣泛的醫(yī)療器械品種，包括持續(xù)變化、更加復(fù)雜和潛在的高風(fēng)險技術(shù)醫(yī)療器械，針對這些用語的進一步澄清變得更加急迫。

上述問題主要包括以下兩個領(lǐng)域：預(yù)期用途（Intended Use），安全有效性差異的判定。

（2）問題二：CDRH當(dāng)前規(guī)定所允許使用的前代產(chǎn)品類型可能并不合適。

建議：CDRH應(yīng)探索對于指導(dǎo)原則和法規(guī)的改進，以確保新產(chǎn)品和前代產(chǎn)品的比較是可行且合理的。

510(k)程序是建立在同品種產(chǎn)品安全有效的基礎(chǔ)上。當(dāng)前代產(chǎn)品已經(jīng)建立了非?？煽康娘L(fēng)險收益信息并被行業(yè)所認可時，如果新的申報醫(yī)療器械具備充足的信息與該前代產(chǎn)品進行比較，在常規(guī)控制手段下就能夠?qū)Π踩行杂泻侠淼谋ＷC。然而，當(dāng)前法規(guī)和指導(dǎo)原則等允許引用的一些同品種產(chǎn)品不能夠充分保證新產(chǎn)品的安全有效性。

上述問題主要包括以下三個原因：關(guān)于前代產(chǎn)品質(zhì)量的擔(dān)憂，監(jiān)管機制中缺少廢除和退出規(guī)定，使用多個前代產(chǎn)品（Split Predicates和Multiple Predicates）。

（3）問題三：盡管對于缺少前代產(chǎn)品但是風(fēng)險又不構(gòu)成三類的產(chǎn)品有可用的申報快速通道（即De novo流程）,但是根據(jù)當(dāng)前的執(zhí)行情況來看，該通道效率較低，且并未在整個CDRH范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。

建議：CDRH應(yīng)改革目前De novo流程以提供一個實際的以風(fēng)險為基礎(chǔ)、能確保對相關(guān)醫(yī)療器械進行適度審評的法規(guī)。

De novo流程建立在FDAMA法案（《1997年食品藥品管理局現(xiàn)代化法》）下適用于沒有前代產(chǎn)品的器械分類，也不需要提交PMA流程的情形。通過審評相關(guān)證據(jù)，如發(fā)現(xiàn)該醫(yī)療器械的風(fēng)險通過常規(guī)控制措施或者特殊控制措施即可保證醫(yī)療器械的安全有效性，則該醫(yī)療器械可被分類為I類或者II類，否則仍會被分為III類需進行PMA申請。任何通過該種途徑被分到I類或者II類的產(chǎn)品都可在將來的510(k)申請中作為其同品種產(chǎn)品。建立De novo流程的初衷是避免FDA在基于不合適的前代產(chǎn)品實質(zhì)性等同申請上花費時間和資源。但是De novo 流程必須與510(k)流程綁定，因此從遞交510(k)到最終通過De novo流程需要更多的審評時間。更高效的方法應(yīng)是在早期進行非等同的判定并與申請人提前溝通其所需要提交的支持De novo 分類的額外信息。某些情況下，尤其是對具有新技術(shù)的產(chǎn)品，提交臨床信息對于De novo 分類是非常有必要的。這些臨床信息已被包含在IVD 510(k)申請中，但是對于非IVD產(chǎn)品往往不包含。因此CDRH應(yīng)盡早與可能具有De novo分類資格的器械申請人溝通所需要的臨床信息，這些臨床信息可能不必是PMA申請所需的正式臨床試驗數(shù)據(jù)，但是仍然需要一定的臨床證據(jù)來解決某些尚未確認的安全有效性問題。還有一種情況是CDRH對于符合De novo分類的醫(yī)療器械仍然按照510(k)申請?zhí)幚恚且筇峁╊~外的臨床信息，通過這種方式CDRH做出了合適的決定，但是該途徑實際上是一種缺少透明度且無法預(yù)測的行為，給510(k)申請流程的要求和時間帶來了很多不確定性。此外，CDRH會針對每一個通過De novo分類的產(chǎn)品制定指導(dǎo)原則，這也是導(dǎo)致De novo分類時間過長的另一原因。

因此工作組建議CDRH修訂現(xiàn)有的指導(dǎo)原則以提高De novo流程的實施效率，并澄清其對于證據(jù)等級的要求。CDRH應(yīng)鼓勵申請人和審評人員針對應(yīng)提供的信息進行提前交流，并應(yīng)探索建立一套通用的管理制度應(yīng)用于通過De novo流程被分為II類的器械。

2.基于充分信息的決策

為了實現(xiàn)510(k)流程的初衷，對于法規(guī)框架的實踐和管理必須基于充分信息的決策以及可預(yù)測性。CDRH員工應(yīng)能夠獲得關(guān)于510(k)醫(yī)療器械的足夠信息，同時應(yīng)具備能夠最優(yōu)化使用這些信息的工具。為了在避免任何不必要延時和負擔(dān)的前提下獲得這些信息，CDRH必須向申請人在前期盡可能的表明審評的要求。根據(jù)工作組的調(diào)查，CDRH目前可以采取多種手段在510(k)流程中減少對中心員工和申請人的不確定性和不可預(yù)測性。

（1）問題一：對于CDRH員工來說，難以獲得充足的信息，來支持上市前通告中對新申報、變更醫(yī)療器械與已上市醫(yī)療器械實質(zhì)性等同的判定。

建議：CDRH應(yīng)通過法規(guī)或指導(dǎo)原則確保申請人提交高質(zhì)量的510(k)申報資料，通過指導(dǎo)原則，創(chuàng)立新的IIb風(fēng)險等級，以達到更好的解讀和高效溝通。（但是，新增IIb風(fēng)險等級的提議并未在改革成果中體現(xiàn)，而是通過頒布在上市前遞交需要額外信息時的標準化流程來解決該問題）

上述建議主要基于以下幾個問題：未申報的醫(yī)療器械變更，申請資料質(zhì)量，對公認標準的不適當(dāng)使用，所需要的證據(jù)種類和等級不明確，上市后信息，生產(chǎn)流程信息，在510(k)決策中融合新的信息。

（2）問題二：CDRH信息系統(tǒng)的限制導(dǎo)致審評人員和510(k)申請人難以獲取有用的醫(yī)療器械信息，來支持其更好地審評和決策。

510(k)工作組建議CDRH采取措施增強內(nèi)部和公開信息系統(tǒng)及數(shù)據(jù)庫，以便更易于獲取醫(yī)療器械的完整信息。

3.可持續(xù)的質(zhì)量保證

除了澄清審評人員和申請人關(guān)于510(k)審評標準和要求，CDRH必須有一套系統(tǒng)及工具用來提供持續(xù)的質(zhì)量保證和510(k)審評的一致性。質(zhì)量和一致性取決于高資質(zhì)、經(jīng)過良好培訓(xùn)的審評員，以及對其進行的適當(dāng)監(jiān)管措施。

（1）問題一：由于審評人員和項目管理人的專業(yè)度、經(jīng)驗和培訓(xùn)的不同（包括第三方審評員），會導(dǎo)致510(k)決策的不一致性和不確定性。

工作組建議，CDRH應(yīng)加強專業(yè)培訓(xùn)，并做到審評員及項目管理人之間的信息共享，以提供一致性、高質(zhì)量的510(k)審評。

確保涉及510(k)的審評員（包括第三方）具有適當(dāng)?shù)目茖W(xué)專業(yè)程度和法規(guī)經(jīng)驗，這對保障審評項目的質(zhì)量和一致性非常有必要。

作為2010年策略優(yōu)先，CDRH正在致力于優(yōu)化招聘、人才保留和專業(yè)度發(fā)展，包括利用外部專家的幫助。另外，CDRH正在建立iReview系統(tǒng)，通過嵌入模板、清單和培訓(xùn)工具等，致力于引導(dǎo)審評員標準化審評流程。

工作組建議CDRH持續(xù)采取措施增強人事管理以及審評員職業(yè)發(fā)展，包括為員工提供與先進的科學(xué)發(fā)展和新興技術(shù)保持同步的機會，以及與外部專家的合作等。

（2）問題二：CDRH目前沒有有效機制評估510(k)質(zhì)量的一致性和有效性。

建議：CDRH應(yīng)加強其系統(tǒng)和項目的評估準則以支持可持續(xù)的質(zhì)量保證。

CDRH目前用于評估510(k)質(zhì)量的基礎(chǔ)工具為510(k)質(zhì)量審評項目。依據(jù)項目，ODE（Office of Device Evaluation，器械評價辦公室）和OIVD（Office of In Vitro Diagnostics，體外診斷試劑辦公室，后來與放射相關(guān)產(chǎn)品合并為OIR-體外診斷和放射衛(wèi)生辦公室）項目管理人會抽查四分之一的審評備忘錄以評估其完整性，但并不針對審評決策的充分性或者合適度。

另外，該評估項目并不是提供全面實時的項目性能評估，目前缺少充分的工具和評估準則。上面提到的iReview 系統(tǒng)能夠儲存審評信息作為框架數(shù)據(jù)，該軟件能夠強化CDRH對完整審評信息進行搜索和分析。但僅有這一點是不夠的，工作組建議CDRH開發(fā)評估準則，并進行周期性核查。該核查應(yīng)由CDRH建立的Center Science Council負責(zé)。

三、改革成果

隨著該研究報告的出臺，F(xiàn)DA根據(jù)其內(nèi)容制定了行動計劃并公布了相關(guān)成果。與510(k)工作組研究內(nèi)容相關(guān)的成果包含如下：

1.于2011年完成了510(k)項目核查，對非實質(zhì)性等同結(jié)論進行分析并出具報告。對使用多個同品種產(chǎn)品進行實質(zhì)性等同申請的醫(yī)療器械上市后上報率進行調(diào)研并出具報告。對510(k)上市前通告程序的時限進行調(diào)研并出具報告。

2.建立唯一器械標識（UDI）系統(tǒng)。

3.完成了一系列指導(dǎo)原則、流程和法規(guī)的制定，包括：在上市前通告和De novo分類申請中做出風(fēng)險收益比決策應(yīng)考慮的因素、對外信息公告的標準流程、關(guān)于上市前申報數(shù)據(jù)問題相關(guān)指導(dǎo)原則立即生效的標準流程、De Novo分類流程指導(dǎo)原則、醫(yī)療器械分類編碼指導(dǎo)原則、審評員在上市前遞交要求額外信息的標準化流程、在審評過程中更換審評員的標準化流程、assurance case使用相關(guān)指導(dǎo)原則等。

4.建立專家網(wǎng)絡(luò)以及相關(guān)流程。

參考文獻:

[1] CDRH Preliminary Internal Evaluations -- Foreword: A Message from the Center Director

[2] CDRH Preliminary Internal Evaluations -- Volume I: 510(k) Working Group Preliminary Report and Recommendations

[3] Accomplishments: CDRH Plan of Action for 510(k) and Science

[4] //www.fda.gov/about-fda/cdrh-reports/cdrh-plan-action-510k-and-science