疫苗的一致性評價，也要來了。?12月24日，國家藥監局發布《關于發布預防用疫苗臨床可比性研究技術指導原則的通告(2019年第94號)》（以下簡稱《指導原則》），疫苗一致性評價，正式來臨。?
?▍為什么要做一致性評價？?
公告顯示，《中華人民共和國疫苗管理法》的頒布實施，對疫苗提出更高的監管需求。但目前我國臨床研發質量和水平參差不齊，給疫苗的有效性和安全性評價帶來了諸多挑戰。?為進一步規范和提高疫苗臨床研發水平，落實國家關于加強疫苗質量安全監管工作的要求，明確和統一臨床技術標準，保證同類疫苗注冊上市時具有相似的安全性和有效性，指導非創新性疫苗的臨床研發和評價，國家藥監局決定制訂相關技術指導原則。?《指導原則》所述非創新性疫苗，是指已有同類疫苗在中國境內上市，其在質量、安全性和有效性方面與已上市同類疫苗具有可比性的疫苗。該指導原則適用于采用免疫原性替代終點進行有效性評價的非創新性疫苗。對涉及處方和生產工藝等變更的疫苗，如需要通過臨床可比性研究進一步評價其變更可行性的，也可參考本指導原則。
?▍一致性評價的要點?
根據《指導原則》，對于非創新性疫苗，在研發立項時應充分評估已上市同類疫苗臨床使用的有效性和安全性。在臨床試驗的每個時期，需要注意的要點如下：
?1、臨床試驗前的考慮?通常應首先進行候選疫苗（或稱試驗疫苗）與已上市同類疫苗（或稱對照疫苗）在藥學和非臨床方面的比對研究，其比較數據結合臨床試驗結果用于評價兩種疫苗的可比性。?上市疫苗關鍵質量標準項目的可接受限度（如抗原含量/效價、病毒滴度、產品及工藝相關雜質等），不僅須根據生產工藝能力、穩定性研究等藥學研究數據確定，還需結合非臨床研究批次和結果、注冊臨床試驗批次的核定結果及臨床試驗安全有效性結果分析論證其合理性。?
2、臨床試驗的對照品?對于非創新性疫苗，臨床試驗的主要目的是評價該疫苗與對照疫苗在安全有效性方面的可比性。臨床可比性研究方案的設計在符合倫理和科學要求的同時，還要考慮近期疾病流行病學特征（傳播途徑、發病率等）、已上市同類疫苗的應用對所預防疾病流行病學特征的影響，疫苗應用的覆蓋率以及人群免疫水平等。?對照疫苗是指已獲得批準在境內上市，擬在臨床試驗中作為參比對照的疫苗。選擇對照疫苗須考慮其具有充分的安全有效性數據，并已在臨床廣泛應用。一般應選擇原研產品作為對照疫苗。選擇非原研產品時應提供充分、合理的依據。?
3、免疫原性替代終點?對于大多數免疫原性與臨床保護效力相關性明確的疫苗，可采用免疫原性作為有效性評價替代終點，借助可靠的實驗室檢測方法并確定合理的臨床有效性判定標準進行可比性判斷。?此外，在臨床試驗方案中，應參照國家局發布的相應指導原則制定統一的安全性評價標準與方法,主動監測和隨訪疫苗的安全性。原則上安全性監測應持續到最后一次疫苗接種后至少6個月，必要時可在整個研究人群或研究亞組中進行長期隨訪。
附：預防用疫苗臨床可比性研究技術指導原則
?一、前言
為進一步規范預防用疫苗（以下簡稱疫苗）臨床試驗和提高臨床研發水平，保證同類疫苗注冊上市時具有相似的安全有效性，指導非創新性疫苗的臨床研發和評價，特制定本指導原則。
本指導原則所述非創新性疫苗是指已有同類疫苗在中國境內上市，其在質量、安全性和有效性方面與已上市同類疫苗具有可比性的疫苗。本指導原則適用于采用免疫原性替代終點進行有效性評價的非創新性疫苗。對涉及處方和生產工藝等變更的疫苗，如需要通過臨床可比性研究進一步評價其變更可行性的，也可參考本指導原則。
疫苗臨床試驗應嚴格遵守《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》，執行《藥品注冊管理辦法》的相關規定，按照《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）、《疫苗臨床試驗質量管理指導原則》、《疫苗臨床試驗技術指導原則》、《預防用疫苗臨床試驗的不良事件分級標準指導原則》等相關要求進行。
本指導原則僅代表當前的觀點和認識，隨著研究和認識的深入將不斷修訂和完善。
二、臨床試驗前的考慮
對于非創新性疫苗，在研發立項時應充分評估已上市同類疫苗臨床使用的有效性和安全性。
通常應首先進行候選疫苗（或稱試驗疫苗）與已上市同類疫苗（或稱對照疫苗）在藥學和非臨床方面的比對研究，其比較數據結合臨床試驗結果用于評價兩種疫苗的可比性。
上市疫苗關鍵質量標準項目的可接受限度（如抗原含量/效價、病毒滴度、產品及工藝相關雜質等），不僅須根據生產工藝能力、穩定性研究等藥學研究數據確定，還需結合非臨床研究批次和結果、注冊臨床試驗批次的核定結果及臨床試驗安全有效性結果分析論證其合理性。因此，應在充分考慮生產規模的預期放大、生產工藝地址變更、生產參數調整及產品關鍵質量屬性的變異度、產品貨架期降解等因素基礎上，選取在上述因素方面可代表上市生產的試驗疫苗進入注冊臨床試驗。建議采用商業化規模生產的疫苗用于申請上市許可的關鍵性注冊臨床試驗（含加強免疫）。
三、臨床試驗設計的一般考慮
對于非創新性疫苗，臨床試驗的主要目的是評價該疫苗與對照疫苗在安全有效性方面的可比性。臨床可比性研究方案的設計在符合倫理和科學要求的同時，還要考慮近期疾病流行病學特征（傳播途徑、發病率等）、已上市同類疫苗的應用對所預防疾病流行病學特征的影響，疫苗應用的覆蓋率以及人群免疫水平等。
當不同人群的免疫程序、免疫原性特征、評價標準等存在差異時，應單獨設計臨床試驗，分別評價安全有效性。
（一）隨機對照臨床試驗
1.?對照疫苗的選擇
對照疫苗是指已獲得批準在境內上市，擬在臨床試驗中作為參比對照的疫苗。選擇對照疫苗須考慮其具有充分的安全有效性數據，并已在臨床廣泛應用。一般應選擇原研產品作為對照疫苗。選擇非原研產品時應提供充分、合理的依據。
原則上，試驗疫苗研發過程的各階段應使用相同的對照疫苗（包括藥學和非臨床研究），以保證研究結果分析的嚴謹性。對照疫苗應符合國家相關法律法規要求，通常應具有中國的批簽發檢驗報告等必要的證明性文件，且抗原含量/效價數值確定。還需考慮試驗疫苗與對照疫苗在目標接種人群、免疫程序、接種途徑/方式等方面的一致性，綜合分析兩者在種子批（菌毒種、基因型和血清型）、細胞基質、劑型、試驗前抗原/效價檢測結果等方面的差異對臨床數據的影響。
鼓勵采用循證醫學的方法對擬選用對照疫苗的臨床研究數據進行科學、客觀的分析并作為制定臨床試驗方案的依據。
對涉及處方和生產工藝等變更的已上市疫苗，如需開展臨床試驗,對照疫苗應考慮選擇變更前的疫苗，進行變更前后疫苗的比較研究。
2.?研究疫苗的管理和質量控制
按法規要求提供的臨床試驗用樣品（即：研究疫苗，包括試驗疫苗和對照疫苗）應編碼清晰、易于辨識，并具備法定的實驗室檢測機構出具的復核檢驗報告或批簽發報告，疫苗的名稱、批號、規格、制備或生產日期等應與報告一致。建立研究疫苗合規性管理制度，涵蓋疫苗的接收、保管、配制、回收、退還/銷毀、疫苗冷鏈管理以及冷鏈中斷的疫苗處置等各環節，詳細記錄并體現有效和可追溯的質量控制措施。設盲試驗應全程維持盲態管理。
建議對注冊臨床試驗現場所使用的試驗疫苗和對照疫苗同步進行抗原含量/效價的復測檢驗。試驗疫苗和對照疫苗的有效期應盡可能保持可比。試驗疫苗的抗原含量/效價測定結果可以為制定其質量標準中檢定項目的安全性上限和有效性下限提供參考以及積累技術數據。
3.?免疫原性替代終點
對于大多數免疫原性與臨床保護效力相關性明確的疫苗，可采用免疫原性作為有效性評價替代終點，借助可靠的實驗室檢測方法并確定合理的臨床有效性判定標準進行可比性判斷。在缺少可靠的免疫原性替代終點時，通常應進行臨床保護效力試驗，無法提供保護效力試驗時應闡明理由，并提供支持注冊的其他證據。
當免疫原性評價指標作為主要的有效性判定終點時，應合理選擇有代表性的受試人群，并盡可能與臨床應用的目標人群保持一致。有效樣本量應根據試驗目的和研究設計確定，同時應考慮免疫原性檢測方法的差異性和受試人群免疫反應的變異程度。
免疫原性替代終點評價標準的制定應考慮受試人群的基線情況，如人口學特征、流行病學本底（易感和非易感人群）等。為準確評價疫苗誘導的免疫應答水平，在試驗設計時應基于試驗疫苗的特征，充分考慮疫苗所針對病原在本地區人群中的感染狀況，原則上應選擇易感者作為研究對象，并作為主要評價人群；評估擬定臨床研究現場的易感者比例，以期獲得符合相關技術要求的可評價數據。
免疫原性評價還應在全面分析對照疫苗免疫應答動態規律的基礎上，選擇能較好反映該類疫苗免疫原性特征的時點采集生物樣本，免疫程序和樣本采集時間應與對照疫苗一致，全面反映試驗疫苗免疫成功率和免疫持久性（或免疫記憶反應）。若有明確的長期保護性替代終點和應答水平，原則上應以此作為主要終點和判定標準。
以體液免疫為主的疫苗，其免疫原性替代終點通常采用接種后免疫應答率（包括抗體陽轉率等）和抗體幾何平均滴度（GMT）/幾何平均濃度（GMC）及其增長倍數。鑒于免疫學理論及檢測方法的進展迅速，鼓勵同時開展細胞免疫學指標的探索，更全面地反映疫苗誘導的免疫應答反應。
4.?安全性
臨床試驗方案中，應參照國家局發布的相應指導原則制定統一的安全性評價標準與方法,主動監測和隨訪疫苗的安全性。原則上安全性監測應持續到最后一次疫苗接種后至少6個月，必要時可在整個研究人群或研究亞組中進行長期隨訪。
試驗方案中應事先確定疫苗接種后的安全性監測時間、隨訪點和期限。基于疫苗的特點和類型確定監測時間，接種滅活和重組疫苗主動監測期通常不少于7天，減毒活疫苗不少于14天；主動和被動監測結合收集30天（必要時更長時間隨訪點）的安全性數據。
安全性觀察內容應至少包含已上市同類疫苗臨床試驗中的不良反應、臨床應用或文獻中報告的常見不良反應、預期偶見和非預期不良反應。安全性分析內容一般包括總體不良事件、總體不良反應、局部/全身（接種部位/非接種部位）不良反應、其它不良事件（與疫苗無關的不良事件）、單個癥狀（體征、疾病、臨床指標等）、嚴重不良事件等；部分疫苗還需關注特定的不良事件、非預期的嚴重不良反應（SUSAR）等。分析指標一般包括發生頻率和嚴重程度。必要時還應按照發生時間、接種劑次、亞組人群（如特定年齡段）進行單獨分析。
可參考國內外同類疫苗安全性相關研究數據、文獻或報告，密切監測和報告研究疫苗發生的SUSAR和潛在的安全性風險；如已有重大安全性風險警示或報告，應制定風險控制計劃和采取必要措施，以保護受試者安全。應按照相關要求定期匯總和分析臨床試驗中安全性監測資料。
（二）批（次）間一致性臨床研究
批（次）間一致性臨床研究，即采用商業化規模產品，通過人體接種后的免疫原性指標來評價試驗疫苗連續批次的質量穩定及工藝可重復性，保證注冊上市的疫苗質量可控。
通常情況下，應首先使用足夠批次的商業化規模生產的試驗疫苗，針對批次間生產工藝的一致性和質量穩定性，與臨床試驗用批次疫苗進行充分的藥學比對研究。
對于生產工藝變異度高、或擬上市生產產品與臨床樣品存在一定程度質量差異的試驗疫苗，還應對試驗疫苗進行多批次間一致性的臨床比較研究。批間一致性臨床研究應包括至少連續三批商業化規模疫苗，以證明商業化規模生產的疫苗與臨床試驗用批次疫苗或上市對照疫苗的臨床可比性，并證明各批次疫苗均能夠誘導產生相同的免疫應答。
臨床一致性比較批次研究數據將為質量標準中關鍵檢定項目的限度（如抗原含量/效價、病毒滴度上下限的范圍等）的有效性下限和安全性上限提供支持，保證質量標準科學、合理，從而進一步保證上市疫苗安全有效，質量可控。免疫原性評價的指標和標準參照前述的隨機對照臨床試驗。
（三）生物樣本檢測的基本要求
為保證臨床試驗中免疫原性實驗室檢測結果源數據的準確性、可重復性、可核實性和不同實驗室間的可比性，生物樣本檢測分析的全過程應遵循臨床實驗室質量管理規范的相關要求。臨床試驗生物樣本檢測應采用經過方法學驗證的分析技術和方法，保證有足夠的能力可檢出試驗疫苗與對照疫苗之間可能存在的差異。
所有實驗室指標（如血清學、細胞學、病原學等）檢測應按照臨床試驗方案確定的方法和要求在通過國家實驗室認可或具備實驗室資質認定的檢測機構進行。應提供所有實驗室檢測方法和分析技術的選擇依據并進行方法學驗證，嚴格執行實驗室檢測標準操作規程（SOP）和質量控制規程。具體要求可參考國家局發布的《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）》和國內外相關指導原則。
四、臨床試驗設計的統計學考慮
疫苗注冊申請的關鍵性臨床試驗應采用隨機、對照、盲法的試驗設計。統計學假設檢驗類型和檢驗假設應在臨床試驗方案和統計分析計劃中事先明確；原則上，不良事件的歸因、臨床終點事件（如致病病例等）的判定、免疫原性檢測、統計分析計劃的制訂均應在盲態下開展，統計分析應基于統計分析計劃進行。
疫苗臨床可比性研究通常采用非劣效性的試驗設計，疫苗的臨床批（次）間一致性評價則采用等效性檢驗。等效/非劣效性檢驗一般采用置信區間法，計算率差（絕對風險差異，RD）、率比（相對風險比，RR）或組間GMT（或GMC）比值的雙側95%置信區間。
（一）免疫原性比較研究設計
非劣效/等效界值的確定是試驗設計的關鍵參數之一。應根據對照疫苗的既往循證醫學證據由申辦方、主要研究者和統計師共同商定，確定的界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍且相對保守。
如果采用抗體陽轉率作為主要評價指標，可綜合分析對照疫苗既往臨床研究結果對抗體陽轉率進行保守估計，一般取其雙側95%置信區間下限的1/20至1/10作為率差的等效/非劣效界值。若采用率比法，抗體陽轉率率比（試驗疫苗/對照疫苗）的雙側95%置信區間（等效區間）應包含在（0.8,1.25）內；抗體陽轉率率比（試驗疫苗/對照疫苗）的單側97.5%置信區間（非劣效區間）下限應不低于0.8。
如果采用GMT（或GMC）作為主要評價指標，一般試驗疫苗/對照疫苗GMT或GMC比值的雙側95%置信區間下限（等效區間）應包含在（0.67,1.5）內；試驗疫苗/對照疫苗GMT或GMC比值的單側97.5%置信區間下限（非劣效區間）應不低于0.67。
若試驗中涉及多個主要研究終點（如多價疫苗的臨床試驗等），試驗設計時應根據檢驗假設考慮是否對統計學Ⅰ類錯誤進行調整。對于多價疫苗，等效/非劣效界值可在遵循保守原則的基礎上適度放寬，可采用（0.5，2）。
（二）批間一致性臨床研究設計
疫苗批（次）間一致性臨床研究通常應對各批次試驗疫苗的免疫原性兩兩比較，其結果應達到等效標準，即批次間的差別在臨床可以接受的范圍（等效界值）內。一般要求各批間GMT或GMC比值的95%置信區間落在（1/Δ，Δ）等效界值范圍內（Δ主要為GMT的實驗室允許的最大檢測誤差）。依據疫苗特點各批間GMT或GMC比值的95%置信區間通常選擇（0.67，1.5）或（0.5，2）作為等效界值；應提供選擇等效界值的依據。批次間一致性試驗的樣本量估算時應注意Ⅱ類錯誤膨脹所致檢驗功效的降低。?
（三）樣本量
樣本量的估算應符合統計學和技術評價相關要求。樣本量的確定與設計類型、主要評價指標、等效/非劣效界值、檢驗方法、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤有關。具體計算方法和過程中涉及統計量的估計值及依據應在臨床試驗方案中詳細列出。疫苗臨床可比性研究一般應結合對照疫苗的抗體陽轉率和/或抗體水平及置信區間進行估計。需要注意的是，多價疫苗臨床試驗中當研究目的為疫苗各價抗體均須滿足非劣效性要求時，樣本量的估算應注意對Ⅱ類錯誤的調整，以保證試驗有足夠的把握度。
樣本量的估算還應兼顧考慮安全性，其中試驗疫苗組的樣本量一般應不少于500例。若有同類疫苗安全性信號提示存在特定的安全性風險時樣本量估算應盡量保守。
（四）統計分析人群和缺失值?統計分析人群應在試驗方案中明確定義。在等效性或非劣效性試驗統計分析時，可以用符合方案集和全分析集作為分析人群，兩個分析集所得出的結論通常應一致，否則應分析并合理解釋導致不一致的原因。?對于以免疫原性作為評價指標的等效/非劣效試驗，一般應基于易感人群的全分析集和符合方案集的統計分析結果進行綜合評價。?必要的亞組分析（如年齡層、易感和非易感人群的亞組分析等）應在試驗方案中事先列出。注冊臨床試驗中只有主要終點的統計學檢驗成立時亞組分析結果才可以作為支持性結論，否則應該在設計時考慮對I類錯誤的控制。?免疫原性數據中缺失值的填補應遵循保守的原則，低于檢測限未檢出的數值的填補方法應在方案中注明。免疫原性低于/高于檢測限的數據和疫苗免疫前后抗體倒置等的處理原則上應保守并在試驗方案中事先明確。
?五、數據管理和質量保證?臨床試驗的數據質量是評價臨床研究結果的基礎。數據管理過程包括數據接收、錄入、清理、編碼、一致性核查、數據鎖定和轉換等環節，所有涉及數據管理的各步驟均需記錄在案，以保證臨床試驗源數據的可核實性。數據管理應建立和實施質量保障與評估的措施，明確責任和權限，制定SOP，完善內部質量審核和稽查機制，保證質量。?臨床試驗數據的收集和管理可采用多種形式，但須提供相關資料體現整個臨床試驗過程有良好的質量控制，如編盲、盲底保存、隨機分配、緊急解盲、數據核查、數據鎖定、盲態審核和揭盲的SOP和原始記錄等。從試驗數據的采集到數據庫的完成，均應符合GCP的相關規定，及國家局發布的《臨床試驗數據管理工作技術指南》和《臨床試驗的電子數據采集（EDC）技術指導原則》的相關要求。?按現行注冊法規要求應提交所有的臨床試驗數據庫（即鎖定的原始和分析數據庫），并附數據庫結構以及變量賦值說明。鼓勵疫苗臨床試驗中采用電子數據采集系統（EDC）以保證數據采集的及時、準確和完整性。?
六、臨床試驗結果評價?疫苗臨床試驗的方案設計、實施過程和統計分析均應科學可行并符合相關法律法規和管理要求。采用免疫原性替代終點進行疫苗臨床可比性評價時，還須考慮：
?（一）免疫原性?免疫原性檢測方法和結果的評價應與公認的標準一致，在進行試驗疫苗和對照疫苗免疫原性結果的比較分析和總結時，應提供包括免疫前、免疫后血清抗體陽轉率、GMT/GMC及其置信區間的數據，還須分析免疫后抗體增長倍數。推薦使用反向累積分布曲線（也稱逆向累積分布曲線；Reverse cumulative distribution curve，RCDC）的形式呈現完整的抗體滴度分布和比較情況，如接種前/后抗體滴度，試驗與對照兩組抗體滴度等。?
（二）安全性?安全性也是疫苗臨床試驗的重要評價終點之一。應全面分析試驗疫苗在研究中獲得的安全性數據，評價疫苗相關的預期不良事件（不良反應）的特征是否與對照疫苗趨同，在不良反應發生率和嚴重程度方面應體現優勢或與對照疫苗相似；還應與上市同類疫苗臨床研究歷史數據進行分析比較。?
七、名詞解釋?1. 注冊臨床試驗：以疫苗上市注冊為目的而進行的臨床試驗。
2. 研究疫苗：指疫苗臨床研發中所使用的任何疫苗，包括試驗疫苗和對照疫苗。
3. 等效性試驗（Equivalence Trial）：是指主要目的為確認兩種或多種疫苗預防效果的差別大小在臨床上并無重要意義的試驗。通常以真正的效果差異落在臨床上可接受的等效性界值上下限之間來表明等效性。
4. 非劣效性試驗（Non-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的為顯示疫苗作用在臨床上不劣于對照疫苗的試驗。
5. 全分析集（Full Analysis Set，FAS）和易感者全分析集（mFAS）：FAS是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數據集是從所有隨機化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得到。mFAS是指由FAS集中所有易感者構成的數據集。
6. 符合方案數據集（PPS）和易感者符合方案數據集（mPPS）：PPS是指由所有隨機化入組且充分依從于試驗方案者構成的數據集；mPPS是指由所有PPS集中易感者構成的數據集。
7. 源數據核查確認（Source Data Verification，SDV）：是指評價記錄在臨床試驗病例報告表中的數據與源數據一致性的行為，以確保所采集數據的完整性、準確性和可靠性，使得臨床試驗項目日后重現成為可能。
