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【CMDE】基于金屬增材制造的骨科植入器械不溶顆粒殘留評價的相關研究

日期:2019-12-17

增材制造技術在醫療器械領域的應用實現了骨科植入器械復雜的結構設計，如多孔結構、解剖部位匹配等，為骨科植入器械的生產工藝提供了新的選擇。然而，因工藝及原材料的改變，在采用金屬粉末的增材制造打印工藝過程中常會出現粉末熔融不徹底或打印完成后粉末在產品結構上附著等情況，從而引入了新的生物學風險。因此，為使產品具有良好的生物相容性，生產企業應為增材制造植入器械制定有效的清洗工藝過程，并建立保證清洗有效的清洗評價標準，對于采用后處理工藝的產品，還會有其他不溶顆粒物質引入，因此對包括原材料粉末、噴砂介質和其他碎屑的殘留不溶顆粒檢查是評價產品清洗工藝的一個重要指標。本文圍繞金屬增材制造骨科植入醫療器械，對其不溶顆粒殘留評價方法及相關影響因素進行研究，并總結了對不溶顆粒殘留評價過程中應關注的技術問題。

一、不溶顆粒殘留評價方法

目前對于不溶顆粒殘留的評價方法還沒有相適應的國家及行業標準，基于增材制造技術的工藝特征，目前可考慮采用的評價方法有光學檢查、顯微鏡檢查、Micro-CT檢查等。

（一）光學檢查法

若產品結構的單元晶格排列允許全厚度光透過，可測定重復單元晶格的多孔結構中殘留不溶顆粒的存在。

a) 對齊部件，使單元的常規開放空間與光源和成像設備對齊。光源可以是燈臺或光纖燈；

b) 使用顯微鏡聚焦功能確保開放空間的清晰可視化。堵塞或封閉的孔隙將被遮蔽并且可能表明殘留的材料被困在晶格結構內；

c) 可以對堵塞的孔隙進行可見區域觀察。

（二）顯微鏡檢查

用體視顯微鏡、金相顯微鏡或掃描電子顯微鏡觀察樣品。

a) 較薄的多孔結構（兩個孔徑及以下的厚度）可以進行無損觀察。可通過體視顯微鏡、金相顯微鏡或掃描電子顯微鏡直接觀察殘留不溶顆粒；

b) 較厚的多孔結構內部可使用透明嵌入介質嵌入，實現內部顆粒物固定，用標準金相分析的方法進行切割，并通過金相顯微鏡或SEM圖像來量化殘留顆粒；

鑲嵌時應進行確認，以確保不會在切割過程中引入鑲嵌介質的松散不溶顆粒。用無齒鋸或線切割沿指定位置切割出檢驗平面，觀察是否殘留不溶顆粒附著在器械上。

（三）Micro-CT檢查

在高度復雜的器械中存在殘留不溶顆粒，可采用Micro-CT評估。

a) 掃描分辨率應足夠高，以便能夠分辨出產品微孔結構；

b) 掃描方法和一致性會極大地影響對不同零件或批次準確復制成像測試的能力。掃描方法和后處理應在相同設計和材料的樣本之間保持一致。應使用標準參考材料定期進行掃描校準；

c) 應使用標準化和經過驗證的程序對掃描數據的閾值進行處理，以最大限度地提高部件材料、殘留不溶顆粒與周圍介質之間的對比度，并使用經過驗證的程序對可存在的偽影進行去除。在對固體組分邊界處的閾值進行處理期間需要特別注意。

我們對上述方法進行了驗證研究，在研究的過程中發現，上述方法都具有相應局限性。光學檢查法僅能確認是否有殘留不溶顆粒存在，不用于表征材料是否完全固化在結構中，也無法確定在正常使用中是否容易脫落，這些方面的評價可采取其他分析方法；顯微鏡檢查法可觀察表面凹凸結構或金相平面的形貌，適合觀察微小結構，如多孔梁上附著的微小未熔融顆粒。采用顯微鏡觀察，顯微圖像形貌應可明確區分產品結構和殘留不溶顆粒的特征。若使用透明嵌入介質，應注意介質的適用性，如介質的可嵌入性；在采用Micro-CT檢查時，生產企業應選擇與產品相適應的Micro-CT設備進行檢測，應保證獲得清晰的圖像，為保證結果的準確性，可考慮如設備、圖像質量等方面的要求。

對不溶顆粒殘留情況的評價需結合產品特點選擇相適應的評估技術，若上述方法不足以反映殘留不溶顆粒物去除情況應考慮采用其他評估技術進行分析。

二、不溶顆粒殘留評價考慮因素

（一）產品結構的影響

產品結構決定了其是否存在不溶顆粒殘留，若為實體結構，不溶顆粒只存在于表面，清洗更容易去除；若為多孔結構，則多孔結構的孔徑、孔隙率、結構單元設計以及打印方式都會對產品孔隙結構的致密性產生影響，從而影響產品清洗的難易程度。因此，應結合產品結構和不溶顆粒形態、尺寸等特點，分析產品能清洗出殘留不溶顆粒的可能性。

（二）不溶顆粒殘留種類的明確

清洗方法的確定取決于工藝引入的需清洗的物質，因此對清洗效果及不溶顆粒殘留的評價應先明確工藝引入的不溶顆粒或新形成的不溶顆粒，目前對于增材制造及后處理工藝產生在制造部件（器械）中的不溶顆粒物質包括原材料粉末、噴砂介質和其他碎屑等。這類物質不只游離在產品結構中，還可能因為工藝的原因與產品結構表面接合，可能在清洗過程中發生脫落，或在植入人體后脫落。原材料粉末通常為球形，尺寸分布窄，但經燒結、熔化和后處理粉末顆粒的表觀形狀和尺寸會發生改變，通常在不溶顆粒殘留評價過程中很難將殘留的粉末材料與后處理和后續制造操作產生的顆粒物區分開來。因此，生產企業在進行不溶顆粒殘留評價時，應該明確醫療器械創新網過程中所引入的物質，以及最終打印完成后可能殘留的物質，針對其組成、形態等特征選擇與之相適應的不溶顆粒殘留評價方法。

（三）不溶顆粒殘留的分析研究

在明確和區分殘留不溶顆粒的種類、大小、形態后，確定殘留不溶顆粒在產品中可能存在的部位，如由于金屬粉末粒徑小，粉末殘留可能會滯留在產品的內部結構中，或在構建期間緊鄰組件的粉末部分地燒結到表面。對殘留粉末與產品的接合情況進行分析，包括游離粉末或非游離粉末，對非游離狀態的粉末殘留應進行脫落風險評價。若產品進行清洗以后，發現無法將不溶顆粒殘留完全去除，則應對剩余不溶顆粒殘留是否會在產品植入人體后引發炎癥反應進行分析，若不會引發反應，這些不溶顆粒殘留實際上也是可以接受的。

三、總結

對金屬增材制造骨科植入器械不溶顆粒殘留的去除是每個研發生產企業和科研機構必須面對的問題，通常金屬增材制造骨科植入器械的清洗過程是先利用高壓噴射的方式去除內部殘留未熔的金屬粉末，然后再利用高壓水沖擊方式或超聲波震蕩方式對剩余的金屬粉末進行清洗，經過多次清洗去除不溶顆粒。目前增材制造技術在醫療器械行業的日益突出，為有效降低金屬增材制造骨科植入器械臨床使用風險，不斷完善相應生產質量管理體系是對產品質量的基本保證，建立科學、有效的清洗過程是對產品質量保障的關鍵環節。

對不溶顆粒殘留的評價可用于對清洗效果的評價，生產企業既需根據產品特點判定不溶顆粒殘留評價方法的適用性，還需確認不溶顆粒殘留評價方法對其識別是否有效。結合金屬增材制造骨科植入器械的結構特點及現有的清洗工藝，加快科學、有效、標準的不溶顆粒殘留評價方法的建立，一方面可用于引導生產企業解決相關技術瓶頸，另一方面幫助加強質量體系的過程控制。總之，不斷提高產品質量是降低產品臨床風險的重要措施。

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