醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)
眾所周知，兒科醫(yī)療器械產(chǎn)品比一般產(chǎn)品的要求更苛刻，那么兒科醫(yī)療器械研發(fā)到底應該注意些什么問題，近日國家藥監(jiān)局發(fā)布的《兒科醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見稿）》，對兒科醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)具有重要一定的指導價值。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下、其內(nèi)容主要參考FDA 2014年03月24日發(fā)布的《兒科醫(yī)療器械上市前評估行業(yè)和食品藥品監(jiān)督管理局員工指南》和國家局發(fā)布的《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》（2016年第48號）。隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及認知水平和技術(shù)能力的不斷提高，相關內(nèi)容也將適時進行修訂。另外，為了保證可讀性，本指導原則的部分內(nèi)容有意留有冗余信息。
本指導原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審評人員對產(chǎn)品機理、結(jié)構(gòu)、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術(shù)審評人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
兒科醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則
（征求意見稿）
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本指導原則旨在規(guī)范和明確兒科醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審評過程的審查要求，并為注冊申請人提交兒科醫(yī)療器械產(chǎn)品申報資料提供具體指導。本指導原則，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、適用范圍本指導原則適用于兒科醫(yī)療器械產(chǎn)品的申報，包括第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品。兒科醫(yī)療器械產(chǎn)品是指預期使用人群為兒科群體的醫(yī)療器械。| 兒科亞組 | 大致年齡范圍 |
| 新生兒（初生嬰兒） | 出生至1月齡 |
| 嬰兒 | 大于1月齡至2歲 |
| 兒童 | 大于2歲至12歲 |
| 青少年 | 大于12歲至21歲 |
??低出生體重指的是新生兒體重低于2.5Kg
??極常低出生體重指的是新生兒體重低于1.5Kg
? 青春期前年齡通常為11-13歲范圍。
? ? ? ??由于用于確定兒科人群的年齡上限因?qū)＜叶悾壳氨局笇г瓌t采用《兒科學》中（第九版人民衛(wèi)生出版社）的標準。
三、兒科醫(yī)療器械評價一般原則
（一）一般通常采用和評價其他醫(yī)療器械相同的方式和途徑來評價兒科群醫(yī)療器械的安全性和有效性。考慮到兒科醫(yī)療器械的特殊性，需要特別考慮的事項還包括（不限于）：尤其應考慮體重、體型、生理和神經(jīng)發(fā)育以及神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)能力不同對醫(yī)療器械使用中的影響。
四、臨床前研究醫(yī)療器械的種類繁多，注冊申請人應根據(jù)器械的類型、目標人群及預期用途開展相應的臨床前研究：如動物實驗等。
五、臨床評價兒科醫(yī)療器械的臨床評價需按《關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的要求進行。臨床評價應全面、客觀，可通過多種手段收集相應數(shù)據(jù)，臨床評價過程中收集的臨床性能和安全性數(shù)據(jù)、有利的和不利的數(shù)據(jù)均應納入分析。臨床評價的深度和廣度、需要的數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)量應與產(chǎn)品的設計特征、關鍵技術(shù)、適用范圍和風險程度相適應，也應與非臨床研究的水平和程度相適應。臨床評價應對產(chǎn)品的適用范圍（如兒童年齡亞組、適用部位、與人體接觸方式、適應癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進行確認。注冊申請人通過臨床評價應得出以下結(jié)論：在正常使用條件下，產(chǎn)品可達到預期性能；與預期受益相比較，產(chǎn)品的風險可接受；產(chǎn)品的臨床性能和安全性均有適當?shù)淖C據(jù)支持。（一）列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評價要求對于列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）產(chǎn)品，注冊申請人需提交申報產(chǎn)品相關信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料和申報產(chǎn)品與已獲準境內(nèi)注冊的《目錄》中醫(yī)療器械的對比說明。具體需提交的臨床評價資料要求如下：1、提交申報產(chǎn)品相關信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料；2、提交申報產(chǎn)品與《目錄》中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明，對比說明應當包括《申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表》和相應支持性資料。提交的上述資料應能證明申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。若無法證明申報產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應按照本指導原則其他要求開展相應工作。對于在《目錄》中產(chǎn)品，若聲稱增加兒科人群作為新的適用人群，即“產(chǎn)品描述”與《目錄》中產(chǎn)品存在差異，則應通過“同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價”或提供相應的臨床試驗或驗證性資料。（二）通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價要求1.同品種醫(yī)療器械1.1同品種醫(yī)療器械定義同品種醫(yī)療器械是指與申報產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業(yè)標準、預期用途等方面基本等同的已獲準境內(nèi)注冊的產(chǎn)品，推薦應特別關注適用的兒科群體的階段是否相同。申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。1.2同品種醫(yī)療器械的判定注冊申請人通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，證明醫(yī)療器械安全、有效的，需首先將申報產(chǎn)品與一個或多個同品種醫(yī)療器械進行對比，證明二者之間基本等同。對比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認結(jié)果，應詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)。相應數(shù)據(jù)的收集和分析評價應符合《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》要求。2.同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)的收集臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)（以下簡稱臨床數(shù)據(jù)）可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學文獻和合法獲得的相應數(shù)據(jù)，包括臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。注冊申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。此外若采用境外已有兒科人群醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)，應有充分證據(jù)表明流行病學、病因、種族等均不存在顯著差異。2.1臨床文獻數(shù)據(jù)的收集臨床文獻數(shù)據(jù)的收集應保證查準、查全文獻。臨床文獻的檢索和篩選應具有可重復性。文獻檢索和篩選人員應當具有相應的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗。2.2臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)的收集臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)收集應包括對已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風險相關的糾正措施等數(shù)據(jù)的收集。上述評價路徑均應符合《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》要求。3.同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)分析評價3.1數(shù)據(jù)的質(zhì)量評價注冊申請人應將納入分析的數(shù)據(jù)按照公認的臨床證據(jù)水平評價標準（如牛津循證醫(yī)學中心制定的臨床證據(jù)水平評價標準等）進行分級。對于不適于進行產(chǎn)品有效性評價的部分臨床數(shù)據(jù)，如適用，可用于產(chǎn)品安全性評價。3.2數(shù)據(jù)集的建立根據(jù)數(shù)據(jù)類型、數(shù)據(jù)質(zhì)量的不同，可將收集的臨床數(shù)據(jù)歸納成多個數(shù)據(jù)集。注冊申請人亦可根據(jù)不同的評價目的分別建立數(shù)據(jù)集，如某些產(chǎn)品的臨床性能和/或安全性存在人種差異，為評價中國人群使用該產(chǎn)品的安全性和/或有效性，可建立中國人群的數(shù)據(jù)集。3.3數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析需選擇合適的數(shù)據(jù)分析方法對不同的數(shù)據(jù)集進行統(tǒng)計分析。多個研究結(jié)果組成的數(shù)據(jù)集的分析方法包括定性分析和定量分析。3.4數(shù)據(jù)評價綜合不同數(shù)據(jù)集的分析結(jié)果，評價申報產(chǎn)品是否在正常使用條件下，產(chǎn)品可達到預期性能；與預期受益相比較，產(chǎn)品的風險是否可接受。4.臨床評價報告臨床評價完成后需撰寫臨床評價報告。（三）臨床試驗兒童不是成人的縮影。兒科人群的臟器結(jié)構(gòu)和生理功能與成人不同，即使在兒科人群的不同年齡段,其軀體和心理特征也存在一定差異，難以利用成人臨床試驗數(shù)據(jù)證明兒科人群用器械的安全性和有效性，甚至在同屬兒科人群范圍內(nèi)，多數(shù)情況下也不能完全由大年齡段人群的數(shù)據(jù)直接推導于小年齡段人群，特別是新生兒。對于支持批準用于特定年齡段兒童的器械，應有相應的兒科人群臨床試驗數(shù)據(jù)予以支持。因此，規(guī)范兒科人群醫(yī)療器械臨床試驗的關鍵環(huán)節(jié)，對于保護受試者的權(quán)益，獲得質(zhì)量良好的研究數(shù)據(jù)，確保兒科患者用醫(yī)療器械的安全性和有效性十分重要。另一方面，與成人臨床試驗相比，兒科人群臨床試驗在倫理學考慮、入選操作和評價方法等諸多方面具有特殊性，并存在一定的困難，特別在兒科患者中開展大規(guī)模的臨床試驗難度更為突出。因此，充分利用已有的成人研究數(shù)據(jù)，采用新的研究方法，例如基于模型和模擬等，按照數(shù)據(jù)特征的同質(zhì)性從成人向目標兒科人群逐步外推，可以最大程度減少兒科人群不必要的重復研究，獲得最大信息量的知識，用于支持全面的科學評價。若上述兩條評價路徑均不能充分證明器械的安全性和有效性，應進行臨床試驗。此外，需進行臨床試驗的情形還包括（不限于）：成人人群的疾病預后、嚴重程度或癥狀可能與兒科人群顯著不同，可能無法較好的了解器械帶來的新的影響，或者可能存在特定于兒科人群的風險，成人的臨床試驗數(shù)據(jù)無法推導于各年齡段兒科人群中，因此需全面系統(tǒng)地進行兒科人群醫(yī)療器械臨床試驗，充分評估兒科醫(yī)療器械的有效性和安全性；臨床前動物試驗、文獻或成人臨床試驗等來源的支持性信息不足以確定兒科適應癥的安全性和有效性；成人數(shù)據(jù)不足以預測兒科適用范圍內(nèi)的風險和不良事件；需要兒科數(shù)據(jù)確認設計變更（一般器械變更適用于兒科時）；由于兒童亞群的體重、體型、生理和神經(jīng)發(fā)育都有所不同，并且隨著兒童的成長而改變，因此可能需要臨床數(shù)據(jù)評估各個亞組的安全性和有效性需要兒科數(shù)據(jù)，以制定適合年齡的治療方案。1.試驗的一般要求：對于在中國境內(nèi)進行臨床試驗的兒科醫(yī)療器械，其臨床試驗應在相應的臨床試驗機構(gòu)內(nèi)，按照醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求開展。注冊申請人在注冊申報時，應當提交臨床試驗方案和臨床試驗報告。對于在境外進行臨床試驗的進口醫(yī)療器械，如其臨床試驗符合中國相關法規(guī)、注冊技術(shù)指導原則中相應技術(shù)要求，如樣本量、對照組選擇、評價指標及評價原則、療效評價指標等要求，注冊申請人在注冊申報時，可提交在境外上市時提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗資料。資料至少應包括倫理委員會意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告，申請人還需提交論證產(chǎn)品臨床性能和/或安全性是否存在人種差異的相關支持性資料。對于列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》中的醫(yī)療器械應當在中國境內(nèi)進行臨床試驗。2.啟動兒科人群臨床試驗前還應充分考慮：2.1擬用于成人和兒科人群共用的醫(yī)療器械，應考慮初步獲得成人安全性或潛在獲益的臨床試驗數(shù)據(jù)后再啟動兒科人群臨床試驗。2.2如果成人臨床試驗預期有較大的安全性風險，應考慮在成人醫(yī)療器械上市后獲得充分安全數(shù)據(jù)后再啟動兒科人群臨床試驗。
3.臨床試驗設計關鍵因素：由于器械帶來的風險可能因特定兒科亞組而異，因此應通過執(zhí)行風險評估確定每個目標兒科亞組的風險類型。評估風險時，應該考慮以下關鍵因素：3.3受試者年齡分層臨床試驗的兒科人群如何按年齡分層目前并沒有統(tǒng)一的規(guī)定，在我國《兒科學》（人民衛(wèi)生出版社第九版）中基于我國兒科人群生長發(fā)育變化特點劃分了年齡分期，可以作為我國兒科人群醫(yī)療器械臨床試驗受試者年齡分層的參考。此外，兒科受試者年齡分層還應從兒科人群生長發(fā)育變化特點、目標適應癥易感人群、使用器械安全性等方面綜合分析。除所屬年齡分層亞組，從受試者體重、體型、生理和神經(jīng)發(fā)育以及神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)可能更有利于試驗的開展。例如，耳蝸植入物，可能由于其尺寸不合適而不可在特定兒科亞組中使用，或者可能由于兒童處于某神經(jīng)發(fā)育階段而不適合在特定兒科亞組中使用。因此，在設計臨床試驗時，年齡可用作初步近似值，但應考慮其他因素以進一步確定適當人群。但不建議在缺乏依據(jù)的情況下在全部年齡段內(nèi)開展試驗。若年齡跨度較大，招募時應盡量使各年齡受試者在層內(nèi)均勻分布，若無法實現(xiàn)均勻分布，應說明理由。對于特定年齡段的特殊疾病，應主要從該年齡段選擇受試者。臨床試驗的臨床數(shù)據(jù)要能支持兒科適應癥，則應盡可能收集每個目標兒科亞組的數(shù)據(jù)，且盡量使各年齡受試者在層內(nèi)均勻分布。對于特定年齡段的特殊疾病，應主要從該年齡段選擇受試者。在某些情況下，可以確定預期益處和安全性，而無需在每個亞組中進行單獨研究應充分論證。
舉例如下：?尺寸大小根據(jù)受試者發(fā)育的實際情況（例如，體重、身高、體質(zhì)量或表面積）確定是否與器械匹配。
生長和發(fā)育生長對器械的影響，反之亦然；兒童體型發(fā)育速度是否會超過器械，是否可能需要進一步干預。器械技術(shù)進步的影響（例如，是否可以輕松升級器械？）試驗個體實際情況目標兒科組的正常和異常變化每個亞組的正常解剖標志和基于目標人群的預期偏差異常的影響，特別是先天性異常。發(fā)育標志器械對兒童的影響兒童的活動程度兒童的活動狀態(tài)兒童的成熟度青春期階段（例如，青春期前和青春期、乳房發(fā)育可能影響器械放置）
病理生理學特點應確定疾病/病癥對兒科患者的影響，并考慮以下因素：各種器官系統(tǒng)的成熟或不成熟，包括免疫系統(tǒng)材料、化學品、電磁輻射、電刺激和其他因素的影響激素的影響，例如青春期前和青春期人群的青春期影響器械使用的短期和長期影響。
行為因素應考慮目標兒科亞組的預期行為并預測器械的潛在影響。例如，患有學習障礙的青少年可能無法與某些器械很好地交互，并且可能需要額外幫助或替代療法。
心理社會因素應考慮兒科亞組的心理社會因素。對于一些兒科器械試驗，家庭結(jié)構(gòu)和環(huán)境是需要考慮的重要因素，包括各家庭成員的支持程度以及主要照顧者的人選問題。
人為因素每個兒科亞組將有不同的需求；因此，應在器械設計和使用中考慮這些因素。我們建議考慮每個目標亞組的以下方面：器械侵入力器械的最佳尺寸所需的手動靈活性和力量耐磨損和損壞性輕便可攜帶性標簽清晰性易用性器械正常運行和使用所需的交互程度用戶界面的適齡可用性安全有效操作器械所需的年齡和成熟度，特別是在青少年中，尤其是在器械的放置、合規(guī)性和使用方面。植入式器械的手術(shù)因素，對于每個目標兒科亞組，建議評估：手術(shù)部位和解剖標志所需的手術(shù)技術(shù)和專業(yè)水平手術(shù)和器械的短期和長期影響免疫狀態(tài)和免疫免疫狀態(tài)變化（如果適用）與組合產(chǎn)品有關的特殊問題，如藥物/器械交互作用的可能性抗生素預防的必要性3.4對照組的設立兒科醫(yī)療器械臨床試驗中對照組的設立需考慮總體設計的科學性以及受試者風險與獲益等因素，確保不會將受試者置于額外的風險之中。不管采用一種標準治療或?qū)Ρ绕餍底鳛閷φ眨蛘呋颊咦陨韺φ盏确绞剑谂R床試驗方案中均需提供明確的設計依據(jù)。3.5評價指標兒科人群的生理和心理發(fā)育程度不同，影響其對病癥和治療的理解程度及主觀體驗。常用于成人臨床試驗的評價指標可能并不適用于兒科人群，特別是那些需要良好配合和充分理解的指標，例如，疼痛及緩解程度評估等。因此，需要針對目標受試者的認知水平采用適宜的評價方法。
六、說明書和標簽說明書及標簽的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）及相關要求。
應特別注意：
1.產(chǎn)品描述：許多器械和器械配件有不同的型號、尺寸、形狀和材料，以及不同的操作模式和需要不同程度用戶界面的不同的復雜程度。說明書和標簽中應該描述推薦用于兒科亞組的各種選項，并且在可行的情況下以年齡、體重或其他適當標準以表格形式呈現(xiàn)這些選項。
2.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)：應明確產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組、配件，明確產(chǎn)品及各組、配件功能；明確產(chǎn)品的性能指標及參數(shù)，明確外形尺寸及安裝尺寸等。
3.預期用途：若器械預期用于兒科人群，則應該在說明書和標簽中清楚定義適應癥和目標人群。適應癥可以是一般適應癥（例如切割、凝固、消融）或特異性適應癥（例如，膀胱輸尿管反流的治療）。目標人群可以是廣泛人群范圍（例如，所有年齡的兒童和成人）或受限人群范圍（例如，6-9個月的嬰兒）注：必要時使用適當?shù)臄?shù)據(jù)支持適應癥和目標人群。
本指導原則編寫參考了依據(jù)
（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第650號）
（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
（三）《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
（四）《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）
（五）《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）
（六）《關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）
（七）《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）
（八）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件
（九）其他相關法規(guī)文件及標準
