相關背景

2019年10月28日國家藥品監督管理局發布了醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則，其目的是提出對醫療器械已知可瀝濾物測定方法研究的一般要求。本文通過對可瀝濾物的基本概念、測定意義、試驗條件、方法驗證等方面的介紹，并結合實際案例進行解析，可深入全面的了解可瀝濾物測定方法驗證及確認指導原則的制定意義。

醫療器械的可瀝濾物（Leachables）是指醫療器械或材料在臨床使用過程中釋放出的物質的統稱，一般包括滅菌殘留劑、工藝殘留物、降解產物以及材料中的單體及添加劑（如穩定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑）等。可瀝濾物分為根據相關信息識別的已知可瀝濾物（Target Leachables）和根據未知物研究體系鑒別的未知可瀝濾物(Unknown Leachables)）。

在醫療器械產品與人體接觸并發揮作用的過程中，可瀝濾物也在或短期或長期地對人體產生包括生物安全性在內的安全性方面危害，所以需要對醫療器械的可瀝濾物進行風險評價。

另一方面，可瀝濾物的安全性研究也是醫療器械生物學評價工作的重要內容，安全性研究的結果還可以用于支持產品或材料等同性判定、穩定性研究等。

首先應進行充分的信息收集以獲得可瀝濾物信息，收集的內容一般包括器械的結構及材料組成、來自原材料供應商的信息、擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關的文獻信息、器械的生產工藝信息、已有的歷史數據庫信息、臨床應用信息等。

如果可瀝濾物已知且為原材料或最終醫療器械生產過程中添加的添加劑，應進一步確認該添加劑在原材料或最終醫療器械中的添加總量是否超過該已知可瀝濾物的允許限量。如為否，則一般無需對該可瀝濾物本身做進一步的研究。如果超過了允許限量，則應通過浸提物和可瀝濾物研究（Extractable & Leachable Study，E&L Study）獲得可浸提物/可瀝濾物基本信息（Extractables or Leachables Profile）及其最大釋放量，并根據其允許限量形成完整的安全性評價報告。

值得注意的是，可瀝濾物來源可能不僅是器械原材料及工藝信息中提供的添加劑、單體、加工助劑本身，某些情況下，器械及其原材料在生產、貯存及使用等過程中產生的上述化學物質的水解、降解或反應產物等宜同時納入可瀝濾物風險評估的考慮。

對于E&L研究、允許限量建立、安全性研究的方法及流程等，可參考后續《未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術審查指導原則》《已知可瀝濾物允許限量建立技術審查指導原則》《毒理學關注閾值在醫療器械風險管理中的應用指南》等相關指南進行。

可瀝濾物是臨床使用過程中從醫療器械或材料中釋放出的物質統稱，因此通過可瀝濾物研究最能代表實際應用過程中使用者的接觸量。但由于實際條件的挑戰（包括臨床接觸途徑及使用方法的多樣性和復雜性、臨床樣本采集的倫理問題等），對大部分器械來說，很難進行真正意義上的可瀝濾物研究，因此某些情況下宜通過浸提試驗（Extract Test）替代可瀝濾物研究。但是務必對浸提方式進行論述，證明浸提條件是嚴于或模擬了器械臨床最壞使用條件（包括浸提方式、溶劑、時間、溫度、流速等），具體可參考《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》（2019年第78號）論述，此處不再展開。

不一定。對于某些已經建立起標準檢測方法的研究物質，優先選用標準方法，如國際標準、國家標準等，但申請人仍需對所申報產品采用上述國際標準、國家標準的適用范圍進行確認。對于無標準檢測方法的可瀝濾物研究，企業需開發新的檢測方法并進行方法學驗證及確認工作。

對于已經建立合適的分析方法并進行驗證后，新的實驗室采用該方法進行檢驗前還應進行方法比對性測試，以確保方法的轉移的可靠性。比對性測試需要考慮的因素包括樣品數量、濃度級別、重復次數等。

在某些情況下, 如原材料的合成工藝改變、分析方法發生改變等，企業應進行充分的風險評估，并根據評估結果考慮是否需要對分析方法再次進行全面的或部分的再驗證,以確保分析方法可行。

對于已知可瀝濾物測定，企業可參考指導原則要求及案例（附件），并根據企業擬研究產品/物質的基本特點進行測定。

對于未知可瀝濾物測定，企業可參考隨后發布的其他相關指導原則。

附件:?

一次性使用聚氯乙烯輸血器中可瀝濾物鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）增塑劑的研究